近日，研究人员使用获得诺贝尔奖的显微镜技术，揭示了tankyrase蛋白如何通过自组装成3D链状结构来打开和关闭。该研究论文“Structural basis of tankyrase activation by polymerization”发表在《Nature》杂志上，通过对tankyrase蛋白的关键结构见解，表明了其在帮助驱动肠癌方面的重要作用。

https：//www.nature.com/articles/s41586-022-05449-8

研究背景

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Tankyrase是一种重要的蛋白质，支持“Wnt信号传导”，这种信号对于身体维持干细胞和进行细胞分裂、发育等过程至关重要，但如果不受控制，就会助长肠癌等疾病。Tankyrase还控制着其他对癌症至关重要的细胞功能，例如维持染色体末端和端粒。

与来自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，人们对tankyrase仍然知之甚少。虽然阻断PARP1的药物已经进入临床，但科学家们仍然没有完全理解tankyrase酶是如何开启的，它是如何发挥作用的，或者如何在不导致不必要的副作用的情况下阻断它。

在这项研究中，科学家们首次将PARP1和tankyrase的激活机制进行了比较。他们认为，与PARP1类似，tankyrase的工作原理是被招募到特定位点并“自我组装”，聚集并改变其3D结构以激活自身并执行其功能。

在过去的十年中，科学家们已经开发出阻断tankyrase的药物，试图治疗肠癌， 但由于Wnt信号涉及广泛的过程，这些药物导致了太多的副作用，以至于它们无法进入临床试验。

研究进展

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为了真正了解trankyrase抑制剂的工作原理以及如何开发毒性较小的治疗方法，ICR的科学家开始使用尖端的冷冻电子显微镜来发现新的结构信息。这种极其强大的显微镜可将样品冷冻在-180℃，以便对蛋白质形状的微小细节进行成像。这种方法使他们能够可视化和捕获trankyrase如何“自组装”成纤维链状结构以及为什么需要纤维形成才能激活自身。

研究人员认为，蛋白质的特定区域与不同功能相关联，允许tankyrase组装和分解成不同结构的“结构域” ，是未来癌症药物令人兴奋的靶标。他们还认为，根据药物结合的结构域，并非所有的tankyrase抑制剂都会以相同的方式影响Wnt信号传导。他们希望能够设计出结构不同的tankyrase抑制剂，一种更安全，更有效的抑制剂，这是治疗肠癌和其他与tankyrase相关的疾病的迫切需要的。

伦敦癌症研究所结构生物学部副主任Sebastian Guettler教授说：“我们的研究提供了一种称为tankyrase的特定蛋白质分子的重要新信息，该分子在肠癌和其他疾病中起着重要作用，但到目前为止我们还没有理解它。我们正在努力，运用我们所拥有的这些药物来阻止产生tankyrase，但还没有足够的办法来将它们用作治疗方法。我们已经展示了tankyrase是如何开启的，并且它可以从‘懒惰’酶变成活性酶。如果我们能够创造更好，毒性更小的药物来控制这一过程，我们可以为未来有效的肠癌治疗铺平道路。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授说：“这些基本的发现有助于我们了解极其重要的tankyrase蛋白如何在细胞内发挥作用。几乎所有的肠癌都具有通过tankyrase运作的过度活跃的Wnt信号，因此它们可能通过靶向它的药物来治疗。我希望我们对tankyrase这些理解将帮助我们克服目前可用的候选药物的局限性，使我们更接近新的靶向肠癌治疗。Tankyrase还负责调节与各种疾病相关的广泛过程，不仅仅是癌症，因此这项研究可能具有更广泛的影响。”

研究意义

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英国癌症研究中心Marianne Baker博士说：“PARP可以帮助癌细胞修复受损的DNA，因此它们是癌症杀伤药物的关键靶标。该研究建立了对当前研究较少的tankyrase PARPs的知识，可能有助于为未来的新疗法铺平道路。这篇论文加深了我们对生物学的理解，这对于设计新的抗癌药物至关重要。”

研究人员认为，他们的研究将为新型癌症治疗打开大门，这种治疗方法可以比当前控制tankyrase的方法更精确地，副作用更少。这一基本发现可能对治疗各种癌症以及糖尿病和炎症，心脏和神经退行性疾病产生重大影响。

参考资料：

https：//www.nature.com/articles/s41586-022-05449-8

https：//medicalxpress.com/news/2022-11-discovery-drugs-block-protein-fuels.html

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