在病毒感染过程中，预先存在的非受感染病原体特异性的记忆性CD8+ T细胞可以被非同源抗原诱导的细胞因子激活，称为旁观者激活（bystander activation）。旁观者激活可以产生抗病毒保护作用，但也可以诱发机体疾病。

旁观者T细胞激活

1996年Scripps研究所的DAVID F. TOUGH等人在Science第一次描述了CD8+T的旁观者激活。他们使用poly（I：C）或脂多糖注射诱导I型干扰素（IFN）的产生，从而促进多克隆记忆CD8+ T细胞的扩增和增殖，而不依赖于TCR和抗原特异性。他们进而在小鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染模型研究了旁观者CD8+ T细胞在病毒感染中的作用。

旁观者激活与病毒感染保护性免疫

旁观者激活的CD8+ T细胞同样可以执行抗病毒免疫效应功能，如天然免疫样细胞毒作用和细胞因子（IFN-γ等）分泌。

NKG2D介导天然免疫样细胞毒作用

在CD8+ T细胞中，有研究表明NKG2D在TCR参与的情况下介导了一种共刺激功能。TCR和NKG2D的参与，导致效应和记忆表型的CD8+ T细胞产生细胞因子，增强增殖。

病毒感染情况下，NKG2D配体的表达在多个组织中上调。 在没有TCR参与的情况下，NKG2D信号也可以诱导细胞溶解功能。

IL-15受体的信号转导，诱导了NKG2D表达的上调。但同时激活TCR可以消除IL-15诱导的记忆CD8+ T细胞表面NKG2D的上调。这一结果支持了NKG2D在没有TCR刺激的情况下优先发挥作用的观点。

另一个在病毒感染过程中下调NKG2D表达的重要信号是I型IFN。因此，在旁观者激活的CD8+ T细胞中，NKG2D的表达可能是各种促炎细胞因子（如IL-15和I型IFN）和TCR信号通路的平衡作用来调节的。

致病性作用SARS-CoV-2感染引起的自身免疫性疾病

细胞内信号通路被激活并产生炎症细胞因子，如TNF-α、IFN-β、IL-6、IL-1β、IL-17和IL-18，可能通过全身炎症引起自身免疫。APC处理抗原并将其递呈给TCD4+细胞。活化的TCD4+细胞在炎症细胞因子分泌、巨噬细胞激活和抗体形成中发挥作用。

针对病毒抗原的抗体可以识别引起自身免疫的宿主组织抗原。

此外，TCD8+细胞可以通过TCR-MHC I检测病毒抗原，主要通过穿孔素颗粒酶和Fas及其配体导致病毒感染和未感染的细胞凋亡，含有自身抗原的凋亡小体呈现给自身反应性T细胞（旁观者激活），引起自身免疫性疾病。

HAV感染介导的肝损伤

在急性甲肝病毒感染期间，上调的IL-15激活预先存在的记忆CD8+ T细胞，IL-15诱导的旁观者激活记忆CD8+ T细胞表达增加的CCR5和NKG2D水平。

CCR5介导旁观者激活的记忆CD8+ T细胞向HAV感染的肝脏迁移。在HAV感染的肝脏中，NKG2D触发了旁观者激活的记忆CD8+ T细胞的先天样细胞毒性，表达NKG2D配体的肝细胞被杀死。在急性甲型肝炎病毒感染的患者中，旁观者激活的记忆CD8+ T细胞的先天样细胞毒性与肝损伤显著相关，这与血清中ALT的水平有关。

参考资料

Tae-Shin Kim and Eui-Cheol Shin， The activation of bystander CD8+ T cells and their roles in viral infection. Experimental & Molecular Medicine (2019) 51:154

Tough, D. F., Borrow, P. & Sprent, J. Induction of bystander T cell proliferation by viruses and type I interferon in vivo. Science 272, 1947–1950 (1996). 

L. Mobasheri et al. SARS-CoV-2 triggering autoimmune diseases，Cytokine 154 (2022) 155873

Lee H, et al. Significance of bystander T cell activation in microbial infection. Nat Immunol. 2022. PMID: 34354279

来源：闲谈 Immunology 2023-01-12

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