吸入制剂的技术壁垒高，因此无论在成熟的海外市场还是在国内市场，布局的企业及已上市的药品均相对较少。技术壁垒主要包括了开发和审批方面的壁垒。

1、开发壁垒包括前期研发阶段壁垒、临床实验壁垒与大规模生产壁垒。

1)前期研发壁垒：
　　药物在肺部的沉积率是影响药物疗效的关键因素。肺部沉积率又受到药物粒子的性质(粒径、粒径分布、药物分散状态)、载体、设备、外界环境等方面的影响。药物粒子：1)药物粒径。药物粒径是影响分布沉积率的主要因素，粒径的大小显著影响吸入颗粒在肺部沉积的位置和分布情况。以DPI为例，粒径范围在1-5μm时能够到达最有效的程度；大于5μm的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子则不会停留在肺部，而是随布朗运动继续前行。2)药物的分散状态。药物不同的分散状态(分子、胶体、微晶、无定形等)对其在肺部的沉积有不同的影响。比如药物不同晶型的溶点不同，药代动力学的溶解度也不同，在气流粉碎高能运动过程中，有些晶型的结构会改变，破坏原有晶型结构后再结晶会影响药物在肺部的沉积效率。3)与载体(乳糖)的结合。加入载体可以改善高黏附性药物颗粒的流动性和分散性，乳糖是最常用的载体材料。需调整合适的工艺参数如乳糖的粗糙度，来保证药物颗粒在混合过程中的流动性、罐装过程中的流动性、以及递送时候在恰当的冲击力下分离。给药装置：1)药械结合。吸入制剂本身是一种药械合一的特殊制剂，对药械的联动性要求很高，药品与器械的组合方式需充分合理。2)定量释放。必须保证给药装置每一次释放的剂量都相对稳定，如舒利迭含有60个剂量，需达到60剂量中的每一次释放的剂量都相同。这对装置的性能、结构设计、质量控制等方面有较高要求。

2)临床试验壁垒：
　　临床试验的困难主要在于患者操作可控性差，容易产生误差。吸入制剂在患者操作上要求较高，操作不当容易出现含喷嘴过于紧密、未完全含住吸嘴、通过鼻子吸入、吸气过快、药物沉积于口腔等问题。而由于吸入制剂每次给药剂量小(微克级别)，真正进入肺部的药物剂量更小，因此若患者在操作过程中出现误差，很容易对药效有较大的影响。
3)产业化壁垒：
　　主要来源于当制剂与装置放大生产后难以控制稳定性。由于吸入制剂给药在微克级别，对误差的容忍度较小，且在药物粒子与装置等方面要求高，因此吸入制剂的批量化生产过程中，很容易出现不稳定的现象。在产业化过程中难以线性放大生产，需不断摸索与考察、调整工艺参数，一步步的进行放大，其中有较多的know-how存在。

2、审批壁垒主要来源于一致性评价的高要求。
　　2019年年8月月22日，我国CDE发布了《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》。该指导原则提出了仿制药吸入制剂在人体生物学等效研究评价中，在体外药学质量一致的前提下，一般需通过(1)药代动力学研究(PKBE研究)，和(2)药效动力学研究(PD-BE研究)或临床终点研究评价人体生物等效性(仿药与原研的一致性)；若仅通过PK-BE研究评价人体生物等效性，则需进一步证实本品药代动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究。CDE的要求上总体偏向于美国的高要求。美国的FDA要求同时达到体外一致性以及体内一致性；相比于美国，欧盟的要求较为宽松，要求药品达到体外一致性或体内一致性即算满足要求，即使两者都未通过，如果通过验证性临床仍然算满足要求。
　　对于吸入制剂而言，同时达到体外和体内一致性的难度很大：体外一致时体内不一定一致，处方量一样但药效表现出的结果可能不一样，比如可能晶型表面粗糙度不一样，影响了溶解度和药代动力学；体内一致时也有可能体外不一致，如改了处方量、剂量和原研不一样可能还能达到体内一致，而此时体外就不一致了。

文章来源：广证恒生《高技术壁垒突破在即，吸入制剂一片蓝海待掘金》

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