我们人体有一套完整的自我防护系统称之为免疫系统,免疫系统就像守护人体健康的“特种部队”。免疫系统能够清除体内的“异己”成分,如肿瘤细胞、病毒、细菌等,并避免伤害自身的组织和器官。
在免疫系统中,T细胞介导的细胞免疫是消灭肿瘤的“主力军团”。T细胞需要活化才能发挥抗肿瘤效应,T细胞的活化幅度和质量取决于活化信号和抑制信号之间的平衡,活化性抗体发出活化信号就像车的油门,抑制性抗体发出抑制信号就像踩刹车。免疫检查点可以认为是免疫细胞的刹车系统,是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,使T细胞的活化水平保持在正常范围,防止对机体健康组织的损伤。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我们目前最熟知的免疫检查点。我们的机体是具备自我消杀肿瘤的能力的,但总有一些“狡猾”的肿瘤细胞却能逃脱免疫系统的监视,肆意的生长从而危害机体的健康。“狡猾”的肿瘤细胞就是利用了免疫检查点的特点,肿瘤细胞表面表达PD-L1蛋白,导致T细胞失去杀伤肿瘤细胞的活性,从而实现免疫的逃逸。PD-1(programmed cell death protein 1)是程序性死亡受体1,是活化的T细胞表达的免疫检查点受体,是一种重要的免疫抑制分子。PD-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应,以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病,但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。PD-L1是PD-1的配体,PD-L1与免疫系统的抑制有关,可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1,PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号,导致T细胞无法识别癌细胞,肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。
PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时,几乎是不表达PD-1的,仅在T细胞活化之后,PD-1才表达在T细胞表面。
PD-L1除了会表达在肿瘤表面,参与免疫逃逸,还会在IFN-γ刺激下,表达在抗原提呈细胞(DC细胞、巨噬细胞等),以及血管内皮细胞的表面。
阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗,是用来进行癌症免疫治疗的药物,PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合,恢复T细胞肿瘤活性,激活T细胞,杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立,可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。
PD-1抑制剂大多为IgG4抗体,靶细胞为T细胞,PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差,因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性,不够完美的修饰,可能会导致不良反应的发生。PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体,靶细胞为肿瘤细胞,PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗,半衰期长,稳定性好。
PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合,阻断PD-1:PD-L1/PD-L2的结合,解除T细胞的活化和增殖抑制,使肿瘤特异性T细胞处于活化状态,恢复T细胞的杀伤功能;PD-1抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合,增加潜在自身免疫反应风险。PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1,整体免疫疗效更强,恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用,且不影响PD-L2的生理功能;PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力,有利于全面激活T细胞;抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合,因而难以结合CD28启动免疫激活,PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制,进一步强化抗肿瘤免疫应答;PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合,保留巨噬细胞PD-L2的功能,避免ILD等副作用的发生。免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时,活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加,细胞因子增加等诱发自身免疫炎症,产生一系列免疫治疗相关不良反应(irAEs)。与PD-1抑制剂相比,PD-L1抑制剂的3级以上不良反应事件的发生率较低,这可能和PD-L1抑制剂还保留了PD-L2通路有关,维持巨噬细胞PD-L2的局部稳态,减少相关不良反应的发生。2019年JAMA Oncol上一项Meta分析纳入125项应用PD-1/PD-L1单药的临床研究,以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关不良反应事件的发生率,研究数据显示:接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良反应事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者(OR, 1.58; 95% CI, 1.00-2.54)。
表1 PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应事件的发生率一项Meta分析系统性分析了23个非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究,PD-1抑制剂12项,PD-L1抑制剂11项,研究数据显示:PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率更高,(16% vs 11%,p=0.07);间质性肺炎发生率:PD-1抑制剂是PD-L1抑制剂的两倍,有显著性意义(4% vs 2%,p=0.01)。EGFR/ALK突变大家都知道不适合使用免疫治疗,不仅疗效低,还容易出现超进展、严重不良反应等负面情况。但是在PD-L1单抗“I”药的一项三线ATLANTIC研究中,采用durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗,却能明显获益。三线有效率达到12.2%。为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。无独有偶,在PD-L1单抗T药的一项临床研究IMpower150中,采用T药+贝伐单抗+化疗治疗EGFR突变靶向治疗失败的肺癌患者,也获得了不错的结果。在临床适应症方面,PD-1/PD-L1单抗的研发重点及联合方案也有不同,获批适应症及使用范围有很大的区别。目前,国内共有16种PD-1/PD-L1等肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市,适应症涵盖多种恶性肿瘤,大幅提升了患者的生存期。
总结
从发现至今,免疫治疗经过了100多年的发展,在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟,越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性,并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下,PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力,为更多患者带来治疗的希望!
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