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PD-L1与PD-1有何不同？

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2023-02-14

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免疫系统与“狡猾”的肿瘤细胞

我们人体有一套完整的自我防护系统称之为免疫系统，免疫系统就像守护人体健康的“特种部队”。免疫系统能够清除体内的“异己”成分，如肿瘤细胞、病毒、细菌等，并避免伤害自身的组织和器官。

图1 T细胞的活化和抑制信号通路

在免疫系统中，T细胞介导的细胞免疫是消灭肿瘤的“主力军团”。T细胞需要活化才能发挥抗肿瘤效应，T细胞的活化幅度和质量取决于活化信号和抑制信号之间的平衡，活化性抗体发出活化信号就像车的油门，抑制性抗体发出抑制信号就像踩刹车。免疫检查点可以认为是免疫细胞的刹车系统，是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，使T细胞的活化水平保持在正常范围，防止对机体健康组织的损伤。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我们目前最熟知的免疫检查点。

我们的机体是具备自我消杀肿瘤的能力的，但总有一些“狡猾”的肿瘤细胞却能逃脱免疫系统的监视，肆意的生长从而危害机体的健康。“狡猾”的肿瘤细胞就是利用了免疫检查点的特点，肿瘤细胞表面表达PD-L1蛋白，导致T细胞失去杀伤肿瘤细胞的活性，从而实现免疫的逃逸。

图2 PD-1和PD-L1

什么是PD-1和PD-L1？

PD-1（programmed cell death protein 1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

PD-L1是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。

PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，几乎是不表达PD-1的，仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。

PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。

图3 PD-1/PD-L1抑制剂重新激活T细胞

阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。

PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂有什么区别？

1、药物结构不同

PD-1抑制剂大多为IgG4抗体，靶细胞为T细胞，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。

PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体，靶细胞为肿瘤细胞，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。

2、作用机制不同

图4 PD-1单抗的作用机制

PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合，阻断PD-1：PD-L1/PD-L2的结合，解除T细胞的活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，恢复T细胞的杀伤功能；PD-1抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，增加潜在自身免疫反应风险。

图5 PD-L1单抗的作用机制

PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能；PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞；抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答；PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。

3、不良反应发生率不同

免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加，细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的3级以上不良反应事件的发生率较低，这可能和PD-L1抑制剂还保留了PD-L2通路有关，维持巨噬细胞PD-L2的局部稳态，减少相关不良反应的发生。

2019年JAMA Oncol上一项Meta分析纳入125项应用PD-1/PD-L1单药的临床研究，以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关不良反应事件的发生率，研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良反应事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者（OR, 1.58; 95% CI, 1.00-2.54）。

表1 PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应事件的发生率

一项Meta分析系统性分析了23个非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究，PD-1抑制剂12项，PD-L1抑制剂11项，研究数据显示：PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率更高，（16% vs 11%，p=0.07）；间质性肺炎发生率：PD-1抑制剂是PD-L1抑制剂的两倍，有显著性意义（4% vs 2%，p=0.01）。

4、对EGFR/ALK突变的疗效不同

EGFR/ALK突变大家都知道不适合使用免疫治疗，不仅疗效低，还容易出现超进展、严重不良反应等负面情况。但是在PD-L1单抗“I”药的一项三线ATLANTIC研究中，采用durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗，却能明显获益。三线有效率达到12.2%。为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。