烟酸，也被称为维生素B3或烟酸，是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）所必需的微量营养素。成年人每天额外需要至少15 mg，以避免烟酸缺乏综合征。

在二十世纪初到中期人们开始在面粉中添加烟酸，作为膳食补充维生素以缓解社会上青光眼和扁桃体致死等情况，至今仍被纳入美国等国家的食物金字塔底层，规定面粉、谷物和大米必须添加烟酸。

到二十世纪末期，治疗性烟酸（每天1,500-2,500 毫克）被推荐为降血脂药物，二十一世纪，烟酸作为NAD+的前体物质又“火”了一把，被许多人作为“抗衰神药”服用。近日，Ferrell[1]的一篇研究帮助我们深入了解烟酸在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）中的作用，并探讨烟酸在体内的免疫机制。

doi.org/10.1038/s41591-023-02793-8

心血管疾病已成为导致全球居民伤残和死亡的主要原因，其病程长、流行广、费用贵、致残致死率高，被公认为是严重的公共卫生问题。尽管人类在治疗心血管疾病方面已取得实质性进展，心血管疾病残余风险仍然很高，这表明更多尚未被认识的因素参与了心血管疾病的发生。

在本研究中，基于非靶向代谢组学平台，研究者发现了其中具有高分辨率m/z = 153.0656 Da的未知结构分析物，元素组成为C7H9O2N2，是与主要心血管不良事件（MACE）风险增加相关的最高未知代谢物。

研究者基于网络模块的通路分析和化学合成进一步证实了该未知结构分析物与烟酸和 NAD 代谢的两种末端代谢物N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（2PY）和 N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺（4PY）有关（图1）。

 图1：过量的烟酸或NAD被代谢为2PY和4PY

研究者利用高效液相色谱串联质谱联用技术（LC-MS/MS）分别对2PY和4PY进行定量，并在两个不同的验证队列(美国，n = 2,331；欧洲，n = 832)中测试每个结构异构体的循环水平是否与发生Mace风险有关。通过COX比例风险回归模型发现，烟酸代谢的末端代谢物2PY和4PY在临床上都与心血管疾病有关，不受传统风险因素的影响，而且这两种代谢物在遗传上也与血管炎症有关。

主食中添加的烟酸有助于 NAD 的合成，已证明当烟酸过量（如作为非处方补充剂或降低胆固醇的药剂）时，会引起循环中 2PY 和 4PY 的增加（图 2）。

NAD 也可通过受 ACMSD 酶调节的途径从头合成。作者通过 GWAS 和其他功能研究显示，该基因中的一个变体与循环中的 2PY 和 4PY 水平以及 sVCAM-1 水平均有显著相关性。VCAM-1 是已知参与调解血管炎症和动脉粥样硬化的基因，这进一步验证了对该候选基因进行功能跟踪研究的可行性。

值得注意的是，直接向血管内皮细胞和小鼠提供 4PY 而非结构异构体 2PY 可直接促进内皮细胞活化和VCAM-1 的表达（RNA 和蛋白质），并增强了 VCAM-1 的原型功能——白细胞对血管内皮的粘附，这些结果表明过量烟酸的终末分解产物2PY和4PY都与残留的心血管疾病风险有关。

因此，本研究表明，过量烟酸的末端代谢产物，尤其是 4PY 与 MACE 事件风险有关，并可能通过炎症途径（包括直接增强 VCAM-1 的表达）与残余心血管疾病风险的发病机制相关联。

图2：烟酸代谢物2PY和4PY与VCAM-1表达增加和残余心血管事件风险相关

烟酸作为心血管疾病常用的非处方补充剂，其在疾病中的作用机制却尚不完全清楚。此外，烟酸作为补充剂的使用量逐年增加，也是最早的降脂药物之一。冠心病药物项目（1966 -1975）[2]首次证明了烟酸在降低总胆固醇方面的疗效，并适度减少了高危人群的心血管疾病事件。

然而，在现代他汀类药物时代，烟酸降低心血管疾病风险的有效性受到质疑。烟酸在西方饮食中无处不在，其膳食参考摄入量因年龄和性别而异（建议日摄入量为 14-18 毫克），但美国和其他 50 多个国家仍强制要求在主食中添加烟酸，以预防糙皮病。2017 年至 2020 年 3 月的 NHANES 调查[3]估计，美国居民烟酸总消费量平均为每天 48 毫克,超过RDA 推荐的三倍。美国等国家在主食中添加烟酸的长期安全有待讨论。

除烟酸外，值得注意的是，提高 NAD 的分子烟酰胺核糖苷和烟酰胺单核苷酸也会增加 2PY 和 4PY 的含量，这两种物质都是常见的保健品，声称具有抗衰老作用，但临床试验大多仍不完整。