全球意外怀孕率约为50%，在美国的青少年中甚至更高。男性的避孕选择是避孕套或输精管结扎术，这两种方法都有局限性，不适合许多男性。为男性开发新的避孕药具具有挑战性，因为在青春期后，男性每秒产生大约1000个精子，男性避孕策略需要足够有效，以防止数百万个精子与卵细胞受精。

激素方法可以通过干扰精子发生成功地阻止精子的产生。在临床研究中，基于各种激素方案的男性避孕措施取得了~94%的总体成功率，但由于不必要的副作用，这些努力被放弃。在一项正在进行的全球临床研究中，涉及内斯托酮-睾酮（nestorone-testosterone）凝胶的激素策略仍然是开发男性避孕药的前沿方向。其他策略侧重于通过基因干扰技术鉴定为精子发生所必需的非激素靶点。

另外两项开发男性避孕药的努力阻碍了精子的功能。草药雷公藤内酯，最初是从中国民间传说中发现的，会导致小鼠和非人灵长类动物的精子变形，导致动物不育，而附睾肽酶抑制剂(epppin)会阻碍非人灵长类动物的精子功能。所有这些激素和非激素策略都需要几个月的持续治疗才能生效，并且在停止治疗后需要类似的时间才能完全可逆。因此，避孕发展前景缺乏一种按需方法，即可以在性交前不久服用避孕药，其效果是短暂的。

形态成熟的哺乳动物精子在附睾尾以休眠状态储存，其中碳酸氢盐浓度活跃地保持在≤5 mM。射精后，与精液混合使精子暴露在碳酸氢盐水平(~25mM)下，刺激碳酸氢盐调节的可溶性腺苷酸环化酶(sAC;ADCY10)。这种依赖于sAC的cAMP增加是激活精子活力和获能的初始信号事件，是精子获得受精能力的先决条件。sAC敲除(sAC KO)小鼠表现出雄性特异性不孕症，另外两个sAC基因突变纯合的男性(ADCY10^−/− )不育。

虽然在许多哺乳动物组织中发现了sAC，但有证据表明，存在于精子中的sAC异构体可能与更广泛表达的异构体不同。除了雄性特异性不育外，sAC KO小鼠和ADCY10^−/− 雄性小鼠都很少表现出其他表型。从历史上看，为了避孕的发展，只追求精子中的靶标，而这些靶标只在睾丸中表达。如果sAC只是短暂阻断，基于sAC抑制的男性避孕可能是安全有效的。

在哺乳动物中，两个腺苷酸环化酶家族产生cAMP：碳酸氢盐调节的sAC和G蛋白调节的跨膜腺苷酸环化酶(tmACs)。在哺乳动物腺苷酸环化酶中，sAC是进化上的古老形式，与蓝藻的腺苷酸环化酶的关系更密切，而不是与哺乳动物的tmACs。研究人员发现了许多小分子抑制剂，它们可以选择性地靶向sAC而不是tmACs。

最近，研究人员从一种在高通量筛选中鉴定出的具有微摩尔效力的与sAC结合的无毒变构抑制剂开始，使用结构辅助药物设计开发了越来越强效的sAC抑制剂，这些抑制剂具有适合在动物模型中在体内使用的类药物性质，用于检查sAC的功能，与其他哺乳动物核苷酸环化酶的交叉反应性降低，并且没有显著的细胞毒性。

该研究表明，给雄性小鼠注射单剂量的急性作用囊泡抑制剂，可以迅速和暂时地使精子运动失活，并使小鼠暂时不育。这些数据证实了一种有效的按需避孕策略，不像任何其他目前使用的避孕形式，它避免了长期服药的潜在后果。

参考消息：

www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6