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肺炎克雷伯菌：治疗、预防和感染控制挑战重重，如何突破？

临床研究

2023-02-23

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肺炎克雷伯菌是常见的机会致病菌。近年来，成人、儿童及新生儿监护室患者体液中培养出的耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）越来越多，严重影响患者的治疗及预后，给临床诊疗带来严峻的挑战。为此，多位来自临床及检验的专家学者齐聚一堂，围绕CRKP，从流行病学特征、耐药机制、感染现状、临床治疗及感染防控等多方面进行了深入交流分享，以下为会议的主题思想。

一、临床患者感染CRKP流行病学

细菌耐药问题是全球共同面临的挑战，其中又以革兰阴性菌的耐药尤为突出。根据中国细菌耐药监测网（CHINET监测网，www.chinets.com）数据[1]：从2009年开始，我国临床标本分离的细菌中革兰阴性菌的检出率始终＞70%。这期间主要的标本分离来源依次为呼吸道标本、尿液标本及血液标本。

而今年上半年（2020年1月-6月）临床分离菌种的前5位依次为：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金葡菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，同时它们也是长期以来院感管理中的重点监测菌种。

图1. 2020年1-6月主要临床分离菌种分布（前20位）

其中，CRKP分离率不断上升，从2005年的14.0%上升至现在的20.5%。近年来，耐碳青霉烯的CRKP检出率逐年增高。由于CRKP感染死亡率高，且对于抗菌药物选择性较少，给临床治疗带来诸多挑战[2]。

图2. 历年主要革兰阴性杆菌分离率变迁

二、CRKP的耐药机制与实验室检测

CRKP的耐药机制复杂多变，主要包括产酶、膜孔蛋白缺失、外排泵作用及细菌靶位改变等[2]。碳青霉烯酶按来源包括天然来源碳青霉烯酶，以及获得性碳青霉烯酶[按Ambler分子分类，包括B类酶（金属酶）、A类酶（具有丝氨酸位点，可以被克拉维酸抑制）、 D类酶（OXA酶）]，目前国内最常见的为KPC-2型碳青霉烯酶。

一方面，CRKP引起的医院感染率逐年上升；另一方面，可用于治疗CRKP的有效药物少。在此背景下，甄别不同酶基因型菌株对合理使用抗菌药及院感控制都具有重要意义。建议在使用碳青霉烯（类）药物治疗前，先做一次耐药检测，以确定用药种类；对于某些特殊患者如体弱、慢性病或者恶性疾病等住院时间长或者需要多次住院治疗的患者，建议每3个月检测一次，因为此时耐药出现的可能性更高；对病情较重的患者来说，耐药的后果会迅速表现出来，并可能威胁生命，建议每3个月检测一次。

目前实验室有多种可检测碳青霉烯酶的方法，包括 Carba_NP试验、改良碳青霉烯灭活实验（包括mCIM、eCIM和改良 mCIM 等）、酶抑制剂增强试验、时间飞行质谱技术、免疫金标以及核酸检测技术等。值得注意的是，碳青霉烯类耐药分型检测（胶体金法）操作简单便捷，检测时间短（只需1天时间完成，而传统检测方法需要3-4天时间完成），可直接识别耐药分型，有效指导临床用药。

三、CRKP感染及治疗

CRKP、水痘肺炎克雷伯菌和拟肺炎克雷伯菌是三个共有辅助基因库的物种。辅助基因组中基因的组合在肺炎克雷伯菌内的物种和病理类型之间有所不同，主要有机会性（野生株）、碳青霉烯抗性（CRE）和高毒力菌株。这些辅助基因还可以结合形成新的致病型（hvCRE），并且可以在物种间共享[3,4]。

1. 传统的（野生型为主）肺炎克雷伯菌（cKP）

CRKP感染后，可引发包括肺炎、血流感染、尿路感染、伤口/手术部位感染在内的多种疾病[3]。作为高产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的菌株之一，自2014年开始，CRKP对头孢噻肟（或头孢曲松）耐药菌株检出率始终高于40%[1]。根据抗菌药物体外药敏情况、药物作用特点，传统常见产ESBLs肠杆菌细菌感染的治疗药物主要为[5]：

图3. 常见产ESBLs肠杆菌细菌感染治疗药物

其中，美罗培南对ESBL和AmpC肠杆菌稳定[6]，能够24h内持续抑制产ESBL肠杆菌生长[7]。监测数据显示，产ESBL肺炎克雷伯菌对美罗培南保持高度敏感[8]。因此，我国专家共识推荐[5]：碳青霉烯类抗菌药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，是治疗产 ESBL肠杆科细菌所致各种感染有效和可靠的抗菌药物。对产ESBLs菌株引起的脓毒症或脓毒性休克患者，直接选用碳青霉烯类。

图4. 产ESBLs肠杆菌科细菌感染临床决策流程图

2. 新兴的高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）

有研究显示，在中国不同类型CRKP感染中，hvKP检出率高达40%-60%[9]。

由于传统的拉丝实验、特定生物标志物检测，或灵敏度、特异度不高，或实验周期较长、操作较为复杂，可能不适合应用于临床[10,11]。后续逐步探寻从临床特征对hvKP进行区分[10]。此外，当前也在探索基于风险因素评分系统，识别hvKP血流感染[12]。

图5. hvKP vs. cKP的人口统计学、感染部位、数量等特征

2020年发表的初步药敏监测数据显示，hvKP菌株对常用抗菌药物的耐药率较低[13]。不过经验性抗菌治疗还需考虑感染部位和当地耐药现状，以下为不同部位的hvKP感染经验性治疗建议[14]：

图6. 不同部位的hvKP感染经验性治疗建议

3. 日益严峻的多重耐药CRKP（MDR-hvKP）

当前，我国CRKP检出率不断升高，相关研究发现：（1）传统治疗CRKP的药物在重症感染者中的死亡风险、临床应答率、细菌学应答无显著差异[15]；（2）与单药相比，联合方案显著降低CRKP感染死亡风险；但联合2种药物与联合≥3种药物治疗CRKP死亡风险无显著差异[16]。

值得关注的是，对于传统治疗方案的优化探索发现，联合美罗培南时加倍剂量和延长输注可显著改善CRKP血流感染患者的死亡风险[16]。此外，也出现了不少治疗CRKP的新型抗菌药物[17]，同时不断探索关于CRKP经验性治疗方案[18]。

图7. CRKP携带者临床分层治疗-整体流程[19]

4. 相互重叠的MDR高毒力CRKP

既往，hvKP虽然毒力强，但除对氨苄西林天然耐药外，对其他常见抗菌药物敏感。曾认为hvKP的毒力基因可能由于耐药基因难获或不兼容[9,20]。但近年来，重叠的耐碳青霉烯+高毒力KP（CR-hvKP），逐步涌向临床[21,22]。由于CR-hvKP对几乎所有抗菌药物耐药，因此血流感染患者死亡风险极高，预后差[23]。

而在未来，hvKP超毒力和广泛耐药可能会趋同，使药物治疗变得越来越难，对高毒力、多耐药、传播范围广的hvKP，若不加以干预，MDR-hvKP可能成为新的健康威胁[24-26]。

四、从病例出发看社区获得性CRKP

这是一例社区获得性CRKP感染病例：

病例简介

患者为72岁，男性，1周前无明显诱因发热，伴畏寒、寒颤，测体温39°C，后出现尿频、尿急、尿痛，就诊。尿培养：CRKP；血培养：阴性。

门诊先后给予头孢曲松 2g qd *3d、厄他培南 1g qd ivgtt*2d，同时胰岛素控制血糖，病情无好转，进一步收治入院。

追问病史，既往有糖尿病病史20年，平素控制良好；饮酒50年，每天半斤。

完善相关检查，其中胸部CT左肺下叶支气管黏液栓伴阻塞性肺炎可能性大，双侧胸腔少量积液。

气管镜检查，可见管腔内较多浆液-泡沫样白色分泌物潴留（自左主支气管喷涌入），吸引后管腔通畅；左下叶支气管黏膜充血，管腔内散在较多浆液-泡沫样分泌物潴留，吸引后见各级支气管官腔通畅。痰标本送检，可见大量CRKP、少量鲍曼不动杆菌。

图8. 痰培养

给予美罗培南1g q8h，胰岛素泵入控制血糖等对症支持治疗，患者病情好转后出院。

但在出院后第8天，患者再次因发热（自测体温38.2°C）入院。

血常规：CRP 114mg/L↑，WBC 20.20×109/L↑，HGB 81.00g/L↓，NE 14.40×109/L↑ ；尿常规：白细胞酯酶 25×cells/μl↑，pro (1+)，Glu(4+)，KET (1+)；血培养：肺炎克雷伯菌。

同时可见患者右眼眶周红肿，眼睑红肿，结膜肿胀，可见淡黄色粘稠分泌物，右眼周围软组织肿胀、充血、质韧、压痛明显。入院当天早晨出现右眼周肿胀、疼痛。

入院诊断：菌血症（CRKP）；2型糖尿病。

复查胸部CT，可见渗出吸收良好。头颅增强MRI：右眼眶内、外下壁内侧可见脓肿，约29mmx8mmx12mm，形态不规则。腹部超声无特殊。

图9. 头颅增强MRI

■ 眼科会诊后，建议耳鼻喉科会诊经鼻窦行眶内脓肿穿刺引流；不除外海绵窦血栓形成，延长抗感染治疗疗程。

■ 给予美罗培南 1g q8h 治疗7天，以及降糖补液支持治疗、局部的眼睛治疗，但患者病情无好转，进一步行尿培养，屎肠球菌阳性。继续美罗培南联合万古霉素1g q12h治疗至第21天后，眼眶肿胀基本上完全消失，患者康复出院。

病例小结：

1、这是一例社区获得性CRKP感染，患者既往体健，糖尿病和酗酒是两个主要危险因素；

2、尽管没有鉴定细菌荚膜类型，但根据临床表现（菌血症，具有侵袭性，累及下呼吸道、泌尿道和眼眶）判断，患者应是感染了毒力较强的CRKP；

3、患者急诊就诊时虽无脏器功能障碍，但存在糖尿病酮症，面对这样的肺克感染，或许治疗一开始就应选择二代碳青霉烯类抗菌药；

4、病灶控制及尽早、准确、足疗程应用抗生素；

5、做好支持治疗。

■ 事实上，进一步查找其他文献病例可发现CRKP的感染不容小觑：

一位来自中国的55岁患者，因腹痛10天，纳差伴发热1周入院；肝脓肿穿刺脓液：肺炎克雷伯菌；血培养阴性；脑脊液培养阴性；在积极抗感染治疗2周后死亡。考虑患者既往体健，此次感染hvKP可能性大；

另一位来自伊拉克的36岁患者，同样为CRKP引起的肝脓肿和眼内炎，同样既往体健，使用阿米卡星+万古霉素治疗，并口服环丙沙星10周，治疗30天后出院。腹部MRI虽肝脏无残留病变，但右眼丧失视力。既往高毒力性CRKP主要出现在亚洲人群中，这是英国第一次报道hvKP感染病例。

这些都提醒我们，hvKP的侵袭性不容小觑，临床中需要关注患者的高危因素，积极寻找感染灶，及时控制和抗感染、支持治疗。

小结

近年来，CRKP已成为仅次于大肠埃希菌的第二大条件致病菌，是引起社区和医院获得性感染不可忽视的潜在病原体。因此快速通过实验室检测识别耐药分型，有效指导临床用药非常重要。

此外，开展经验性抗感染治疗时，也需注意四个基本原则——正确、充分、及时、引流。

1、选择敏感的药物，也就是经验性治疗要正确；

2、选择的抗菌药物要根据PK/PD的原理，和患者的特殊病理生理改变，制定充分的抗感染治疗方案；

3、对于危及生命的重症感染，时间就是生命；

4、外科干预——引流。

参考文献

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