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3年无复发生存率高达88.7%，阿来替尼术后辅助治疗3期ALINA研究成果登顶NEJM（内附下载）

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2024-04-15

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ALINA研究作为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗的新里程碑，于2024年4月3日下午在广东省人民医院召开了一场备受瞩目的新闻发布会。会上，吴一龙教授与钟文昭所长深入探讨了ALINA研究结果对临床医生治疗ALK阳性早期NSCLC患者策略的潜在影响，阿来替尼在安全性方面的优势如何影响患者的辅助治疗、以及阿来替尼适应症获批及指南更新的情况和其他药物能否替代阿来替尼。

钟文昭所长强调，在ALINA研究成果公布之前，对于伴有淋巴结转移或肿瘤直径超过4cm的ALK阳性NSCLC患者，传统化疗一直是临床上的标准治疗手段。然而，随着ALINA研究的发布，临床实践将迎来重大变革。对于接受了R0切除术的ALK阳性NSCLC患者，口服阿来替尼两年将成为新的标准治疗方案，这标志着治疗策略的重大转变。至于是否应先进行化疗再使用阿来替尼，目前尚存在一定争议，未来可能会开展更多的临床研究以进一步探讨和解决这一问题。此外，ALINA研究的安全性数据分析显示，阿来替尼作为术后辅助治疗两年的耐受性和依从性均表现良好，并且显著提升了患者的生活质量。关于生活质量的另一项重要研究成果，预计将在今年的ASCO年会上公布。

吴一龙教授指出，关于阿来替尼适应症的获批情况，需要咨询政府部门才能得到确切答案。然而，根据过往经验，预计2024年美国食品药品监督管理局（FDA）将首先批准阿来替尼作为全球适应证。近年来，我国药监局的审批速度与美国相差不会太远。在全世界指南的编写原则中，最为关键的步骤是监管部门批准的适应症。毫无疑问，一旦监管部门推荐，全球范围内的指南，包括我国指南，必将发生改变。值得关注的是，即便美国FDA尚未批准，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也会作为推荐治疗方案。ALINA研究的安全性数据显示，阿来替尼并未揭示超出预期的副作用，至今未发现任何未知的并发症。总体来说，阿来替尼的副作用是可以被接受的，无需过度担忧。至于长期服用阿来替尼对生活质量的影响，相关研究成果将在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布。关于其他药物能否替代阿来替尼，首先必须明确的是，ALINA研究中使用的药物是阿来替尼，用其他药物替代是不被允许的，从科学角度来看，其他药物未经长时间使用，缺乏充分证据，不能随意替代。尽管许多药物的作用机制相似，但仍需考虑其具体表现，如副作用和耐受性等。

总而言之，ALINA研究如同播下的种子，不仅将结出丰硕的果实，更有可能引发一连串的积极变化。随着研究的不断深入，临床医生有理由相信，ALK阳性NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

ALINA研究背景

目前，I-IIIA非小细胞肺癌主要治疗方式为手术切除，但完全切除术后的患者，仍有21%-55%的患者出现复发转移1。而在I-IIIA期肺癌中，有一群少见的人群存在ALK基因融合（3-5%），其特点为发病年纪较轻、不吸烟或轻微吸烟、病理类型多为腺癌，恶性程度偏高，确诊时往往病灶偏大、存在淋巴结转移，且生存预后差。术后辅助化疗作为既往标准辅助治疗在这些患者中广泛使用，但对生存的提高仅5%，且不良反应明显2，无法满足早期肺癌患者对生存及生活质量的需要，亟需新的治疗方式以减少复发，延长患者的生存时间。ALINA研究便为解决这个问题而生，由广东省人民医院广东省肺癌研究所的吴一龙教授及澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心的Ben Solomon教授共同Leading，在2018年8月联合全球26个国家/地区113家医学中心，启动了这项针对接受完全切除术且经检测确认ALK融合阳性的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC 7th版分期）非小细胞肺癌的临床试验，首次比较阿来替尼辅助治疗对比辅助化疗的疗效及安全性。

2024年4月4日凌晨，国际医学顶刊《新英格兰医学杂志》（IF=158.5）在线发表了这项研究的结果，该研究作为一项全球多中心、随机化、开放标签的大型临床研究，揭示了辅助阿来替尼相比辅助化疗可有效提高IB-IIIA期患者的无病生存期，为患者带来更好的生存获益，也为此类患者的术后辅助治疗提供了强有力的高质量研究数据，成为早期ALK阳性肺癌术后辅助治疗新标杆。这也是吴一龙教授团队的研究成果第五次登顶新英格兰医学杂志！

ALINA研究设计

该研究自2018年8月至2021年12月共纳入了257例患者（见图1），均进行完全切除（肺叶切除、袖状肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除），且存在ALK融合的IB（≥4cm）-IIIA期（7th版分期）非小细胞肺癌患者，按照1：1进行随机，其中130例接受2年阿来替尼治疗，127例接受4周期化疗。主要研究终点为研究者评估的无疾病生存期（首先在II-IIIA期患者中检验，后拓展至ITT人群），其他终点包括：无中枢系统转移生存时间、总生存时间及安全性。

图1. 研究设计及流程图

ALINA研究结果

1.阿来替尼辅助治疗显著降低术后复发风险

经过中位27.8月的随访，231例II-IIIA期患者中，阿来替尼组有14例（12%）出现复发转移或死亡，化疗组为45例（39%）。2年无疾病复发率分别为93.8%及63.0%，而3年无疾病复发率分别为88.3%及53.3%。相比化疗，阿来替尼减少了76%的复发转移或死亡风险（HR=0.24，P＜0.001），而且随时间推移，生存获益持续存在（见图2A）。

在总体人群中，阿来替尼组的生存获益同样显著（HR=0.24，P＜0.001），2年无疾病复发率分别为93.6%及63.7%，而3年无疾病复发率分别为88.7%及54.0%（见图2B）。而且，无论患者分期、人种、性别还是吸烟状态如何，其延长无疾病生存的趋势均存在（见图3）。

图2. 阿来替尼对比化疗的无疾病生存期

图3. 不同亚组的患者均从阿来替尼辅助治疗中获益

脑转移是肺癌患者初诊时或治疗过程中常见的转移部位3，因为存在血脑屏障，药物通常难以进入颅内控制脑转移病灶，因此脑转移患者往往中枢症状重，且出现脑转移的患者，预后非常差4。本研究同样对两组患者进行脑转移的分析，结果显示，接受阿来替尼治疗的患者，仅4例患者出现脑转移，而化疗组则高达14例，提示阿来替尼可有效的预防及减少脑转移的出现（图4），可减少78%的脑转移或死亡风险（HR=0.22）。

图4. 阿来替尼降低脑转移或死亡风险

2. 阿来替尼不良反应轻且可控

本研究中，阿来替尼及化疗的中位治疗时间分别是23.9月及2.1月，说明接受治疗的患者能按照计划完成治疗。在两组的不良事件（AE）中（见表1），大部分为轻度，没有患者因为治疗导致死亡。阿来替尼组最常见AE为肌酸激酶升高（43.0%）、便秘（42.2%）；化疗组主要为恶心（72.5%）、胃口差（29.2%）。而两组中III-IV级治疗相关AE分别为18.0%及27.5%。严重不良事件在两组中的发生率都比较低，分别只有13.3%和8.3%，与阿来替尼相关的严重不良事件经处理后均好转。相比化疗组，阿来替尼组因AE导致停药的比例仅5.5%（vs 化疗12.5%），提示阿来替尼安全性和耐受性好，适合作为辅助治疗长期口服。

ALINA研究意义

吴一龙教授牵头开展的这项国际多中心III期随机对照临床试验首次探索了辅助阿来替尼的疗效及安全性，证实ALK阳性IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC 7th）肺癌患者术后进行阿来替尼辅助治疗2年可显著延长无疾病生存期。使得ALK阳性患者从恶性程度高、预后差转化为预后优异的人群，实现了疗效的绝地逆转，有望最终达成“治愈”。同时阿来替尼具有优秀的入脑能力，在ALINA研究中也观察到其可显著降低脑转移的发生，具有很好的脑保护作用。

阿来替尼的不良反应主要为轻度，且可控、可恢复，实现了药物低毒及提高患者生活质量的作用。在研究方案中，去化疗的设计模式，使得患者可以免受化疗带来的不良反应及恐惧，同时口服用药的方式也方便了患者的长期治疗，提升了就医体验感及获得感。

这项研究是广东省肺癌研究所在可手术肺癌辅助靶向治疗领域的又一项重磅研究，紧接着在其他靶点的研究也在紧张进行中，相信随着研究的不断深入，将会有更多的研究结果公布，也将会给肺癌患者带来低毒高效的治疗模式，为患者带来切实的生存获益。

参考文献

1. Taylor MD, Nagji AS, Bhamidipati CM, et al: Tumor recurrence after complete resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 93:1813-20; discussion 1820-1, 2012.
2. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26:3552-9, 2008.
3. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al: Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer 88:108-11, 2015.
4. Cella D, Wen PY, Ervin C, et al: Understanding the patient experience and treatment benefits in patients with non-small-cell lung cancer with brain metastasis. Cancer Med 12:13637-13648, 2023.