截至目前，NMPA共批准4款免疫检查点抑制剂——阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。不同于3款PD-L1抑制剂将整体生存提高2-2.5个月，斯鲁利单抗作为唯一的一款PD-1抑制剂，将广泛期小细胞肺癌的总生存提升至15.8个月，相比化疗OS显著延长4.7个月，死亡风险下降38%。

为何斯鲁利单抗能突破重围站在舞台中央闪闪发光，ASTRUM-005研究与其他3个研究有何不同？谁才是小细胞肺癌一线免疫治疗的真正王者？理越辩越明！

ASTRUM-005研究与IMpower133研究同为随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期研究，具有最高证据级别；CAPSTONE-1为随机、双盲、安慰剂对照的国内多中心III期研究，仅入组中国患者，从而缺乏多人种数据验证；CASPIAN研究为随机开放标签对照的国际多中心III期研究，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《药物临床试验盲法指导原则（征求意见稿）》指出：一般情况下，对主要疗效指标为主观指标且由研究者或者受试者评价的临床试验，均应采用双盲设计，因为开放试验中所有试验相关人员均知道受试者的治疗分组信息，可能会带来某种程度的试验偏倚。

CAPSTONE-1研究中入组脑转移患者的比例为2.2%，实验组仅纳入5例脑转移患者，远低于其他3个研究的脑转移比例及真实世界脑转移比例，脑转移是预后不良的因素，从该方面看CAPSTONE-1存在基线优势。

另外从入组患者PS评分来看，ASTRUM-005研究和CAPSTONE-1研究均入组超过80%PS评分1的患者，而IMpower133研究和CASPIAN研究入组PS评分1的患者均不超过65%。

ASTRUM-005研究在2022年6月ASCO年会上公布了中位随访时间12.3个月的期中分析结果，首次证实了PD-1抑制剂联合化疗同样可以让ES-SCLC获得生存改善，打破了PD-1抑制剂在小细胞肺癌无效的魔咒，2022年9月这项研究结果登顶JAMA主刊（影响因子157.3），受到国内外学者的广泛关注。同年12月份ESMO Asia更新了中位随访时间19.8个月的终期分析结果。

更新数据显示：意向性（ITT）人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较对照组显著延长4.7个月，达15.8个月，降低死亡风险38%，亚裔人群中位OS延长4.8个月，达15.9个月；ITT人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS较对照组显著延长1.5个月，达5.8个月，降低疾病进展风险53%，亚裔人群中位PFS延长1.8个月，达6.1个月，为目前在广泛期小细胞肺癌中取的最长OS及PFS获益的研究，且整体安全性可控。

CAPSTONE-1研究也是目前小细胞肺癌领域非常关注的研究之一，其阿得贝利单抗组mOS为15.3个月，但脱离对照组谈获益就是对患者不负责，CAPSTONE-1研究中对照组的mOS为12.8个月，因此阿得贝利单抗联合化疗将广泛期小细胞肺癌患者的生存仅提高2.5个月，与进口的两个PD-L1抑制剂相似，CAPSTONE-1也再次验证了PD-L1抑制剂的整体疗效，即可将患者生存整体延长2-2.5个月。

疗效不够，安罗来凑？CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗组有61.3%的患者接受了后线治疗，除化疗外最主要的治疗模式是抗血管生成治疗，阿得贝利单抗组有23.9%的患者进行了安罗替尼治疗，提示其OS获益可能更多来源于安罗替尼后线治疗；并且CAPSTONE-1在研究中采用的化疗周期为6个周期，这是不是也在一定程度上会延长患者生存时间？

大家说“跨线”，那么“跨线”的真相是什么？

首先：研究设计相同

因为免疫治疗存在假性进展的可能，所以ASTRUM-005，IMpower133，CASPIAN和CAPSTONE-1研究Protocol中都有继续接受研究药物治疗的规定：即经RECIST v1.1评估PD（疾病进展），但研究者认为受试者仍可能从研究药物中获益，则继续接受研究药物治疗。

但是，披露数据不同

除ASTRUM-005外，其他3个研究均未披露继续接受研究药物治疗的比例，披露的是治疗结束后接受免疫药物的比例（即出组后免疫治疗的比例）。也就是说ASTRUM-005研究中公布的24.4%是经RECIST 1.1评估PD后研究者认为可继续从斯鲁利单抗中获益的比例，而其他研究中公布的是结束治疗后接受免疫治疗的比例。

显然披露的数据不同，不可以做直接的对比，而且在IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1研究未公布经RECIST v1.1评估PD后继续接受研究药物治疗的情况下，讲后线治疗能够带来OS获益也是没有任何依据的，但斯鲁利单抗联合化疗为患者带来了长期生存是确切的。当然患者一线免疫联合化疗治疗进展后，继续跨线使用免疫治疗能否带来更长的获益尚还需要更多循证医学证据。

时至今日，免疫治疗疗效整体优于传统化疗，能够带来更长生存，目前已经达成了共识，随着治疗手段的多样化，药物安全性显得更加重要。

ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗组治疗相关的SAE发生率为17%，CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗组治疗相关的SAE发生率是ASTRUM-005研究的2倍以上，高达38.7%；导致研究药物停用的药物相关AEs和导致死亡的与药物相关AEs发生率分别为5.9%和1.3%，与CAPSTONE-1两者的发生率相似，低于IMpower133和CASPIAN两者的发生率。其中，因为CASPIAN属于开放标签研究，其数据有可能存在一定的偏倚，更是无法跟其他几项研究做非头对头对比。

由疗效数据和安全性数据可以看出，斯鲁利单抗是治疗小细胞肺癌中唯一一个兼顾疗效和安全性的药物。

中南大学湘雅二医院吴芳教授研究团队对IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、KeyNote604、ASTRUM-005、CA184-156研究的3662例患者进行的网状Meta分析⁵结果显示：斯鲁利单抗联合化疗最有可能呈现最佳生存获益。

基于ESMO临床获益评价量表⁶，ASTRUM-005是广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗中唯一一个4分方案。

ASTRUM-005研究在纳入较高比例脑转移及PS=1的患者的情况下，仍然取得了一骑绝尘的生存数据，为ES-SCLC患者带来生存新高度。

斯鲁利单抗已经获NMPA批准用于ES-SCLC的一线治疗，期待更多的患者能够从中获益！