近日，Nature公布了一项重大研究，分析百万细胞数据发现中性粒细胞在免疫过程中的“叛变”，直接让肿瘤相关中性粒细胞火了！肿瘤相关中性粒细胞（TANs）已连续3年被nature reviews系列收录，Nature Reviews Clinical Oncology IF:65.011、Nature Reviews Cancer IF:69.8、Nature Reviews Immunology IF:108.555，热度一年比一年高!

IF:65.011

北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，在Nature发表了题为“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究论文。

首次在单细胞精度定义了肝癌的五种免疫微环境亚型，首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的异质性，百万细胞数据揭示中性粒细胞的“叛变”，从In vitro，Ex vivo，In vivo三个层面，逐步深入地证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案，为肝癌的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。

至此，肿瘤相关中性粒细胞再次被Nature正刊推向热搜榜！

跟随小编一起来了解一下吧~

中性粒细胞是人体最丰富的粒细胞类型，占人体所有白细胞的40%至70%，具备强大的吞噬能力，是宿主抵抗入侵病原体的第一道防线，是实打实的好细胞、战斗士。

中性粒细胞不仅是急性炎症的标志，而且也是协调适应性免疫反应和慢性炎症的激活、定向和调节的重要组成部分。通过表达广泛的细胞因子、免疫抑制和刺激分子，中性粒细胞与淋巴细胞和巨噬细胞进行复杂的双向相互作用。

在稳态条件下，循环和组织中性粒细胞表现出相当的多样性，其表型和功能异质性由成熟和老化以及来自组织微环境的线索所驱动。昼夜节律振荡和衰老影响中性粒细胞蛋白质组，包括趋化因子受体、模式识别受体和参与粘附的分子、炎症体和囊泡转运以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的产生和迁移能力。中性粒细胞的多样性可能是对分化和环境信号的可塑性反应的结果。

而癌症已经成为中性粒细胞可塑性和多样性的范例，在中性粒细胞成熟阶段、对组织线索的反应和癌症进展均存在多样性的中性粒细胞。例如，荷瘤小鼠的中性粒细胞分化和成熟轨迹发生深刻变化。在晚期肿瘤形成的小鼠中，具有免疫抑制特性的未成熟髓样细胞出现在循环、原发性肿瘤和转移瘤中。同样，在黑色素瘤移植小鼠模型中，发现早期的单能中性粒细胞祖细胞在骨髓和外周都有聚集，黑色素瘤患者的血液中也发现了类似的细胞亚群（CD66b+; CD117+; CD34+/–）。

癌症中中性粒细胞多样性的命名指导图谱

传统上认为中性粒细胞只是肿瘤微环境中的一种，这在过去十年中发生了革命性的变化，现在研究已经证实中性粒细胞在癌症的发生、发展和发展中的重要贡献。

微环境中的细胞因子信号，和表观遗传学信号等诱导中性粒细胞发生极化，变成抗肿瘤的N1型肿瘤相关中性粒细胞或是促进肿瘤的N2型肿瘤相关中性粒细胞。

中性粒细胞极化

在IFN-β，IL-1β，IL-8，TNF-α作用下，中性粒细胞向N1极化。N1中性粒细胞具有短寿命，成熟表型，高细胞毒性，高免疫活性，促进CD8+T细胞活化特征；

在TGF-β，IL-8，IL-6，IL-17等作用下，中性粒细胞向N2极化，N2则是长寿命，不成熟表型，低细胞毒性，促进肿瘤生长，浸润，转移，血管新生，抑制免疫。

中性粒细胞可以根据其极化状态促进或抑制肿瘤生长。抗肿瘤中性粒细胞可以通过释放活性氧（ROS）和活性氮（RNS）直接杀死肿瘤细胞。它们还可以促进T细胞活化和招募促炎（M1）巨噬细胞。相比之下，原癌中性粒细胞可以释放基质金属蛋白酶9（MMP9），促进肿瘤细胞的血管生成和扩散。它们还可以抑制自然杀伤（NK）细胞功能。此外，它们可以招募抗炎（M2）巨噬细胞和T调节细胞。最后，抑制性中性粒细胞，通常被称为多形核中性粒细胞-髓样衍生抑制细胞（PMN MDSC），以及其他原肿瘤中性粒细胞可以抑制CD8 T细胞功能。

TANs在TME的促肿瘤和抗肿瘤功能中具有可塑性

中性粒细胞可以通过不同的机制来维持肿瘤的生长，包括抑制T细胞的活化、促进遗传的不稳定性、肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移。

1.  生长因子、白细胞介素-17（IL-17）、补体组分C5a、氧化甾醇和CXC趋化因子的产生驱动中性粒细胞的产生、招募和存活；

   
   

2. 趋化因子诱导转移前生态位中的中性粒细胞的动员，从而通过多种介质的产生来维持转移细胞的到达。循环中性粒细胞通过整合素介导的直接相互作用，促进循环肿瘤细胞的存活和外渗；

   
   

3. 存在于肿瘤微环境中的分子，包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和转化生长因子-β（TGFβ）通过中性粒细胞诱导精氨酸酶1（ARG1）、ROS和一氧化氮（NO），从而抑制T细胞的活化；

   
   

4. 中性粒细胞通过ROS的产生和释放含有microRNAs miR-23A和miR-155的微粒来诱导遗传不稳定性；

中性粒细胞在肿瘤促进中的作用

中性粒细胞通过包括诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、直接细胞毒作用以及激活抗肿瘤适应性免疫等不同机制发挥抗癌作用。

a.抗肿瘤适应性免疫的激活：肿瘤微环境中存在的干扰素-γ（IFNγ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可促进未成熟的中性粒细胞成熟为抗原提呈细胞，表达主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子，以及共刺激分子CD86、4-1BB配体（4-1BBL）和OX40配体（OX40L）；

b.肿瘤细胞杀伤：不同的刺激物，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、趋化因子，（如CXCL8、CXCL5、CCL2）、脂多糖（LPS）和IFNβ促进中性粒细胞的氧化破裂和过氧化氢的产生，过氧化氢触发肿瘤细胞内的信号通路，诱导致命的Ca2+流入癌细胞。肝细胞生长因子（HGF）作用于中性表达的HGF受体（也称为MET）促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，iNOS诱导一氧化氮的释放，从而杀死肿瘤细胞。

中性粒细胞的抗肿瘤能力

c.控制微生物：在结直肠癌中，通过中性粒细胞中的IL-1受体1型（IL-1R1）发出信号，增强其抗菌活性，从而限制细菌驱动的炎症和结直肠癌的发展

d.抗肿瘤UTCαβ的激活：中性粒细胞与巨噬细胞和CD4-CD8-TCRαβ+双阴性非常规T细胞（UTCαβ）进行相互作用。中性粒细胞通过巨噬细胞放大IL-12的产生，进而促进UTCαβ向1型免疫反应的极化和IFNγ的产生。

机制（一）：阻断中性粒细胞(PD1)/PD-L1的免疫检查点

中性粒细胞可以表达配体，激活T细胞上的免疫检查点。程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）在小鼠中由缺氧诱导因子1α（HIF1α）通路诱导，在人类由炎性细胞因子（如IL-6、IFNγ和GM-CSF）诱导。在人肝细胞癌和胃癌中发现了表达PDL1的中性粒细胞，并显示其具有预后意义。

因此，中性粒细胞是骨髓和间质细胞网络的一部分，表达PDL1，驱动免疫检查点参与和T细胞衰竭。然而，PDL1在不同肿瘤类型中性粒细胞中的表达和功能尚需进一步研究。

机制（二）：抑制肿瘤中中性粒细胞的募集、扩增和极化

1.阻断CXCR2减少中性粒细胞募集；

2.阻断TGFβR、IFNβ信号转导等增加中性粒细胞对癌细胞的细胞毒活性等；

被顶流期刊连续关注好几年的肿瘤相关中性粒细胞，如今又有nature文章揭示它在肿瘤中的异质性，实在炙手可热。