禁食作为一种传统的生物节律，其益处已经被科学研究所证实。科学规律的禁食，也被证明可以促进健康，增加寿命和预防疾病。

禁食有益健康的原因，又有新进展了

最近，由德国马克斯·普朗克代谢研究所Jens Claus Brüning领衔的研究团队在《细胞代谢》杂志上发表了一项关于禁食对健康益处的重要研究成果，题为：Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation。

研究发现，大脑中的AgRP神经元是推动短期禁食增加肝脏自噬的关键，如果抑制AgRP神经元的激活，那么肝脏的自噬增强也会被抑制。

此外，直接刺激AgRP可在不禁食的情况下增加自噬，而衰老会减弱这一肝脏自噬通路的效果。

“自噬”这个概念大家一定不陌生，小编在公众号里面也有多次提及。

自噬（autophagy）是一种分解代谢过程，通过促进溶酶体降解细胞内损伤的大分子和细胞器，维持细胞稳态。

自噬在许多方面都扮演着非常重要的角色。为了增加自噬，科研人员想了无数办法，禁食就是其中之一，现在普遍认为禁食12-16小时就可以激活自噬。

简单来说就是，在禁食期间，身体会进入能量不足的状态。当人处于低能量的状态，自噬功能就会被启动，开始分解自己体内的一些没有用的一些多余的蛋白质，把它分解成能量和营养物质，维持自己正常的身体代谢。

但是对于从禁食到自噬的具体机制的研究并不多。长期以来，科学家们一直认为，肝细胞直接感受到能量的缺乏，然后自动启动自噬。

然而这项研究结果表明，大脑在禁食诱导的自噬过程中起着至关重要的作用。

该研究的第一作者Weiyi Chen解释说:“到目前为止，人们一直认为，我们的身体细胞主要是自己感觉到能量不足，然后促进自噬。但现在我们在小鼠身上发现，大脑起着至关重要的作用。”

该研究的负责人Jens Brüning解释说，“我们的研究表明，自噬不仅受身体细胞本身的控制，也受大脑的控制。从长远来看，我们希望找出大脑中这种新发现的机制是否有助于禁食的积极影响。”

禁食后大脑与肝脏的对话如何促进自噬？

已有研究发现，在饥饿的情况下，AgRP神经元(位于大脑饥饿中心下丘脑)的激活可以促进食物的摄入，因此，研究团队想知道研究了AgRP神经元是如何对短时禁食做出反应的，与肝脏自噬之间是否存在相互作用。

在这项研究中，研究人员通过禁食建立了小鼠短期食物剥夺模型。实验中小鼠被分为三组，自然进食的对照组、4小时禁食组和6小时禁食组，研究通过检测AgRP的丰度来判断其激活水平。

结果显示，4小时禁食组的小鼠大脑中，AgRP神经元激活比例增加至47%，而自然喂养小鼠大脑中的AgRP神经元只有12%。

当禁食时间延长至6小时，禁食小鼠中激活的AgRP神经元的数量增加到59%，而自然喂食小鼠中激活的AgRP神经元数量下降到8%。

这表明禁食有助于AgRP的激活，且禁食时间越长，AgRP激活数量越多。

不过单靠这个无法证明AgRP对于自噬的必要性。为此，研究人员开始在短期禁食期间抑制AgRP神经元，以评估在有或没有AgRP神经元激活的情况下，禁食对肝细胞自噬的诱导作用。

实验结果显示，AgRP被抑制的小鼠，肝脏中自噬流以及与自噬、糖代谢和脂代谢相关的 mRNA转录物表达显著减少。也就是说，自噬需要AgRP的助攻。

以上结果提示短期禁食可激活AgRP神经元，AgRP神经元的激活可提高肝脏自噬水平。

随后，进一步机制研究发现，在自然状态下，禁食会导致胃肠道分泌的胃泌素（Ghrelin）水平增加，它进入大脑，激活AgRP神经元，AgRP神经元进而分泌神经肽Y（NPY），作用于下游表达NPY1R的神经元，抑制NPY1R神经元的活性，从而释放NPY1R神经元对CRH神经元的抑制作用，促进CRH神经元分泌皮质酮。皮质酮通过循环进入肝脏，与糖皮质激素受体（GR）结合，从而实现肝细胞自噬、葡萄糖代谢和脂质代谢相关基因表达的调节。

既然自噬的激活主要是依靠刺激AgRP神经元，那么如果直接刺激AgRP神经元，是否可以达到与禁食相同的结果呢？

为了验证这一点，实验人员将老鼠脑部特异性激活AgRP的光离子通道接上光纤，对小鼠的AgRP神经元进行光遗传刺激，并观察小鼠肝脏自噬的变化。

4小时的光刺激后，小鼠摄食量增加。AgRP神经元作为调节食物摄入的信号，摄食量增加就可以证明光遗传刺激成功激活了小鼠的AgRP神经元。

随后，研究人员又对光遗传AgRP神经元激活后2小时和4小时的基因表达进行分析，结果显示，肝脏自噬是AgRP神经元经过刺激后基因主要表达的通路。

进一步，研究人员在使用光遗传刺激AgRP神经元的2小时和4小时后，对自噬体丰度的指标进行了免疫追踪。结果显示，在接受光遗传刺激后，小鼠肝脏的基因表达发生了巨大的变化。

只需2小时肝脏自噬就可启动，且自噬体丰度指标LC3还会随着时间增加。这说明在光遗传刺激AgRP后，自噬的激活十分迅速，而且时间越久效果越好。

在透射电子显微镜的帮助下，可以看出经过4小时的光刺激，表达感光受体（ChR2）的小鼠肝细胞中自噬泡的数量比不表达感光受体（ChR2）的小鼠增加了3倍。

也就是说，光遗传刺激AgRP同样也可以激活肝脏自噬，不一定要依靠禁食。

在研究的最后，研究人员比较了年轻和年老小鼠的这种信号通路的活动。

研究团队将10周龄和81周龄的C57BL/6J小鼠暴露于短期4小时禁食模式，以评估肝脏自噬。

团队观察到，与年轻小鼠相比，在老年小鼠中，空腹诱导的自噬体丰度指标LC3脂质化显著减少，肝脏自噬激活降低。由此可见，衰老会损伤禁食诱导的肝脏自噬。

此外，与10周龄小鼠相比，81周龄小鼠在空腹期间的循环皮质酮浓度显著降低。虽然在两组小鼠中，空腹诱导的体重减轻相当，但81周龄小鼠的空腹诱导的血糖浓度降低迟钝。

循环皮质酮浓度变化与血糖浓度降低都是在AgRP激活后机体会产生的表现。现在老年小鼠的在禁食后，这两个指标变化的趋势与在AgRP神经元抑制的空腹小鼠中观察到的情况相似。

综合上述数据，随着衰老的增加，短期禁食诱导的肝脏自噬效应会减低，而且衰老还影响到了AgRP的激活。这意味着，禁食可能对于老年人来说并没有这项研究中发现的健康益处。

总的来说，这项研究对禁食所带来的健康益处提供了新的认识。它表明禁食可以刺激人的自噬系统，从而促进细胞新陈代谢和健康。此外，它还揭示了大脑和肝脏之间的对话可以直接影响自噬机制，为我们提供了更深入了解这个机制的方式。随着对大脑和肝脏之间的相互作用不断深入的研究，我们有望从中汲取更多的知识，以促进我们的健康和长寿。