ADC药物联合化疗的研究一直备受关注，尤其是当选择已获批上市的ADC药物和化药进行联合研究时，到底应选择爬坡设计还是降坡设计进行联合药物剂量的安全性探索，一直存在很多讨论；大家对降坡设计的合理性也非常关注。

在《ADC一期研究实操训练营》模块二，国际临研的授课导师袁鹰教授选用以下案例，对上述问题进行了系统的讲解和分析。

该研究采用传统3+3设计，第一阶段的主要目标是探索卡培他滨（Capecitabine）联合恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的MTD，分两个队列，以下是队列1（ERBB2阳性mBC患者）的剂量决策设计：

这里值得注意的是：队列1采用的不是“爬坡”设计，而是“降坡”设计。

该研究采用降坡设计，并非研究的最初设想，文章中特别指出：在I期mBC队列最初决定采用爬坡设计，但由于起始剂量在3 例病人中就出现了2例DLT，按照3+3 的剂量决策规则，该剂量是无法继续进行爬坡，也无法确定是MTD的，因此该研究才改为了降坡设计。

在该研究的Protocol 里，详细介绍了该研究是如何确定起始剂量的。

这项研究采取的联合剂量策略，是将ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）选择获批上市的标准剂量3.6mg/kg，化疗药物的剂量则参考了其他研究的数据。CHAT试验中卡培他滨与曲妥珠单抗和多西他赛联合评估的剂量为950mg/m2 bid。然而，早期剂量减少的回顾性评估和事后分析表明：剂量较低的卡培他滨起始剂量可提供相似的疗效和更好的耐药性。因此，该研究的MTD-Finding I期研究设计选择的卡培他滨与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）组合的起始剂量为750mg/m2 bid，即使该研究在选择化疗药物剂量的时候已经非常保守，且比CHAT试验中化疗药物卡培他滨的剂量低200mg/m2 bid，但由于联合用药研究不可预期的叠加毒性，还是在联合用药的起始剂量就出现了DLT。

这个案例引发了学员们的深度思考，到底采用降坡设计是否科学合理？听听袁鹰教授在《ADC一期临床研究实操训练营》中的点评意见。

1、联合用药探索MTD采用降坡设计的考量因素？

2、采用“降坡设计”需要满足哪些条件？