10月末，一则消息，打破了平静多时的原创药市场。

2020-2022两年时间，因疫情的影响，让越来越多投资人更加关注对原创药的投资，此外，港股市场给出了高估值，让一众美元基金收获了一个个明星IPO。人群总是喜欢打安全牌，跟随着走。

而随着市场的一场冷雨，这些美元VC吃了一个闷亏——项目是投到了，钱没赚到。

二级市场不买账，直接导致一级市场趋冷。加之今年下半年的医疗领域反腐，让原创药领域选择三缄其口。一时之间，市场上不再传来原创药的最新动作。

一周之前，国内的创新药一哥恒瑞医药打破了良久的沉默。恒瑞宣布，与德国默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，这是恒瑞医药首次与全球大型跨国企业达成战略合作。

据悉，根据协议条款，恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款——以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。

一时间，市场热度再起。对于恒瑞而言，这是全球化战略的重要里程碑，对国内原创药企业而言，这振奋了信心——股价低落仅仅是一时的，有原创技术的药企，仍然能赚到大钱。

再回看这笔意义不同的订单

此次授权给默克的是恒瑞在研药物HRS-1167，值得重视的是，这款在研药物是恒瑞自主研发且具有知识产权的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂，属于第二代PARP抑制剂，对PARP1的选择性更高、亲和力更强，且可诱导DNA捕获。

HRS-1167目前处于早期临床开发，有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者。

另一款产品SHR-A1904为恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物（ADC），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。该产品当前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。

据公司公告介绍，目前全球范围内暂无选择性PARP1抑制剂产品和Claudin 18.2 ADC产品获批上市。

根据协议，默克将获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，SHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权，及HRS-1167和SHR-A1904在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。

首先，为什么默克高额购买这款在研药品？

核心原因是，过去创新药出海，大多都是查缺补漏，在技术的原创性、唯一性上有所缺乏。比如PD-1只是去美国炒冷饭，补空缺。但是，HRS-1167是真正意义上的原创产品，目前全球范围尚无同类药物上市。只有恒瑞有。

另一款授权默克选择权的药物SHR-A1904，是一款靶向Claudin-18.2的抗体药物偶联物（ADC），目前全球范围也没有同类药物上市。同样拥有唯一性。

也就是说，一旦恒瑞这两款药品上市，在市场上拥有绝对第一的位置。

第二个问题、卖掉如此重磅的药品，是否为一笔划算的买卖？

先看价格：恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。除此之外，默克公司还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。

在看恒瑞：此前的2022年7月，恒瑞医药公告HRS-1167片获得临床试验批准的时候，曾经披露：截至目前，HRS-1167片相关项目累计已投入研发费用约1879万元。

靶向Claudin-18.2的ADC药物SHR-A1904，在2021年获得FDA临床批准时，恒瑞曾经披露：SHR-A1904相关研发项目累计已投入研发费用约为5310万元。

1879万元人民币的研发费用，换来1.5亿欧元的首付，绝对是稳赚不赔。此外，如果默克选择行权获得SHR-A1904的独家权利，恒瑞有权获得5,000万欧元的行权费。未来，药品上市，默克还将持续向恒瑞支付两位数百分比的提成。

有了这笔订单在手，恒瑞再次引发了行业的关注。这家从连云港出发的医药研发一哥，再次证明了自己的实力。

医药巨头的发家史

恒瑞的长成，绝非一日之功。

当时的中国医药市场尚未规划化发展，不少药物都依赖进口，一些影视作品中曾演绎这一幕：盘尼西林都是进口货，必须要托人、托关系，大费周章才能拿到药。

为了解决医药短缺的问题，连云港、大连等一批省市地区决定自建药厂。以连云港为例，彼时连云港成立了八大集团，其中医药是体量最小的板块。原因是，块头小、好调头，也正因为如此，很多创新的举措得以在此展开。

1970年成立，连云港制药厂诞生，主要生产红药水、紫药水这种当时家庭常见的消毒药水。这种简单的家庭用药，成本不高、售价低，所以厂里的效益也很一般。

1982年，孙飘扬从中国药科大学毕业，被分配到连云港制药厂当一名技术员。但事实上，这一时期，连云港制药厂已经慢慢陷入经营困境。1990年，孙飘扬被委以重任当厂长，当时只有30出头的孙飘扬花4万块钱，从海宁药业买下了强力宁的技术，并进行改进、自研，药品问世后大获成功。

随后在1992年，孙飘扬力推仿制抗癌药VP16针剂，并将VP16针剂仿制成胶囊，产品大卖，挣了一百多万，实现了第一桶金。

有了本金，孙飘扬决定，继续发力！

此后，连云港制药厂花费120万元将抗癌药异环磷酰胺引进中国市场，成为国内第一家自主引进抗癌药的企业。到了1996年，连云港制药厂的营业额突破了亿元大关，这在当时是个天文数字，要知道当时的电视上，还在宣传万元户的致富路。

1997年4月，恒瑞医药进行了股份制改造，并正式更名为“恒瑞医药”。当时，国有控股股东连云港市医药工业公司持股73.04%。3年后，恒瑞医药在上海证券交易所上市，成为国内首家以创新药为主营业务的医药上市公司。

如果说，通过早期的引入、扩产，恒瑞完成了1.0阶段的积累。那么此后很长时间，恒瑞走的还是中国药企的老路子——做仿制药。在这个阶段，恒瑞医药的商业模式比较简单，主要通过获取专利，生产仿制药，并交由渠道销售。

一个典型的药品就是艾素。

2003年，恒瑞医药推出的仿制药品“艾素”，主要用于肿瘤化疗。该产品一经上市很快成为了公司的拳头产品。而这一产品仿制了法国制药巨头赛诺菲公司的多西他赛药品。同年，赛诺菲公司对恒瑞医药提起专利侵权诉讼，此案历经长达7年的诉讼拉锯战。

一方面，仿制药面临着很多诉讼风险，另一方面，当时的恒瑞医药因为并不具备医药原创技术，所以面临着非常激烈的市场竞争。包括正大天晴、康缘药业和豪森制药等药企都在同场竞技。

为了提高自身的研发能力，恒瑞开始进行原创药领域的布局，并在2004年开始致力于抗胃癌药的研发。一款原创药的研发需要经历长周期的研发，业内有一药十年的说法，这款抗胃癌药阿帕替尼琮2004年启动，直到2014年，终于获得中国食品药品监督管理局上市批准，成为当时唯一的口服制剂靶向胃癌的治疗药物，也是全球首款小分子靶向胃癌药。

自从阿帕替尼上市后，恒瑞开始加速产品管线的布局，并在2018年先后建立了肿瘤、麻醉、影像和综合产品4个事业部。也就在同一时间，国家出台了政策，支持原创药的发展，恒瑞抓住这一波机会，砍掉了大批仿制药项目，开始全力向原创药的研发进行转型。

2018年，恒瑞医药在香港交易所成功上市，成为国内首家在境内外两地上市的医药企业。这一次上市也标志着恒瑞医药进入了一个新的发展阶段。

如今，恒瑞有13款在中国上市自研创新药，有2款在中国上市合作创新药，80多个正临床开发的自主创新产品，270+临床试验，20多国际临床试验。丰富的产品管线，让其成为医药领域的研发一哥。

医药出海的决心

近几年， “出海”已经成为创新药企里少有的、比集采更确定的事。

一个关键的原因在于，通过出海，可以让国内的药企尽快实现商业化。一般而言，药企出海可以采用两种方式，一种就是传统的在海外开展临床实验然后申报产品上市，这种模式周期长，投入大。另一种则是药企普遍的选择——权益许可（License out）。即与海外企业合作的方式，对某项专利和技术的海外销售权进行“出租”，这样操作可以降低新药研发风险，并借助海外企业的销售网络，快速融入海外市场。

另一方面，也可以躲过国内激烈的竞争格局。

从国内市场看，一些热门领域的研发，常出现扎堆现象。热门靶点的研发，十几个、二十几个厂商申报，即便顺利通过临床，但是同类型产品太多，后来者居上的可能行并不高。

同质性较为严重，适应症集中，使得国内市场出现了拥挤现象。想要更好的发展，出海成为一个不错的选择。

本土企业的License out最早可以追溯到2006年，当时，微芯生物以2800万美元的价格，将公司在研产品西达本胺在中国以外的全球开发权益授权给美国HUYA公司，这也成为本土创新药“License out”的先例。

不过，虽然有了这一先例，但是在2019年之前，中国药企License out的数量并不多，2017-2019年，每年的交易数量不足10款。但是跨越了2020年的分界线，中国药企出海的速度坐上了火箭。

今年上半年，License out交易可查总额已达143亿美元，为2022年同期三倍，单项最高交易金额达20亿美元。根据医药魔方NextPharma医药交易数据库显示，2023年上半年，国内创新药License out成绩突出。27起License out交易涉及国内24家企业，总交易金额超124亿美元。

创新药出海潮来势汹汹。

但硬币总有两面，在汹涌的出海B面，是被退回的窘境。

此前，百济神州宣布已与诺华签订了终止合作协议，即诺华退还PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。这并非个案，信达生物、基石药业都曾有过相似遭遇。

当然，海外厂商放弃PD-1，并不一定是产品不好，关键还是商业化价值不高。这也是为何此次恒瑞这款产品得到高额合同的原因——商业价值巨大，没有替代性。

真正的原创性，才是做大做强的“解药”

在需求端上，叠加医保控费和集采等政策的推进，且中国患者支付能力有限的问题，让单一的本土市场已经无法完全满足中国创新药企的商业化需求。

两者叠加，出海成为一种新出路。

但需要注意的是，这些创新药大多还是以“me-too”产品为主，真正具备大市场、唯一性、真正创新的药品仍是凤毛菱角。

此次恒瑞拿下超级订单，原创新才是最重要的“靶点”。本土药想要成功逆袭，还是需要在研发能力上下苦工，没有经历十年一药的钻研，只是“经营”，带不来创新、也做不成“国际化”的解药。