去年为第一个检查点抑制剂CTLA4单克隆抗体(mAb)被FDA批准用于治疗黑色素瘤的十年。

这一批准彻底改变了癌症治疗，并为免疫检查点抑制剂和其他免疫肿瘤学(IO)疗法的临床进展铺平了道路。

到目前为止，FDA已经批准了7种针对PD1/PDL1途径的免疫检查点抑制剂：4种抗PD1和3种抗PDL1单抗，包括2021年4月批准的PD1单抗dostarlimab。

2022年2月10日在Nature review上发表的一份题为“Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape”的报告更新了PD1/PDL1临床试验的最新情况，包括临床上批准的治疗方法的使用以及新兴模式的总结。

目前有5683项临床试验测试PD1/PDL1 mAb作为单一疗法或与其他疗法联合使用-其中4897项是活跃的(图1)。

与2017年分析报告相比，过去5年临床试验总数增加了278%。虽然临床试验的总数每年都在继续增加，但这些年的观察表明，同比增长出现了缓慢的下降。

过去一年评估PD1/PDL1 mAb 的临床试验总数增加了 29%，而 2017 年至 2018 年增加了 50%。

对比FDA批准的PD1/PDL1单抗和其他PD1/PDL1单抗的试验情况，处于临床开发中但尚未获得FDA批准的单抗的临床试验数量依然十分活跃，占所有临床试验的29%（图2）。

图2.  2017~2021年PD1/PDL1单克隆抗体临床试验的发展

组合方法正在引领该领域

在4897项活跃的临床试验中，4062项(83%)正在测试PD1/PDL1与IO疗法、靶向疗法、化疗和放射疗法的联合方案。

在这些联合疗法中，IO疗法处于领先，有1058项有效试验，靶向疗法紧随其后，有1008项试验。

单一疗法试验继续减少，占比17%。多年来，单一疗法试验的平均计划患者登记人数一直在急剧下降，与2014年相比减少了近7倍。相反，联合试验的平均计划患者人数下降幅度较小，与2015年的峰值相比下降了近2倍(图3)。

图3. 单一治疗和联合试验的比较

随着抗PD1/PDL1临床试验继续走向联合策略，报告更新了对这些模式所追求的靶点的分析。除了PD1/PDL1，有近300个靶标和通路正在测试，增加了18% (图4)。

VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4抑制剂仍然是最主要的联合治疗策略。

2020年以来， VEGF/VEGFR靶向联合试验急剧增加量放缓，化疗和CTLA4抑制剂联合试验数量则下降(图5)。

图5.与 PD1/PDL1 mAb联合的主要靶标

患者招募与PD1/PDL1抗体的使用

根据之前的分析，在单一和联合治疗的PD1/PDL1抗体临床试验中，中国在患者招募比率(RR)方面处于领先地位。

为了获得全球RR状态的真实性，报告从960个不同地点的147个由IQVIA管理的抗PD1/PDL1临床试验中收集了信息。

与之前的研究结果一致，美国和中国单药治疗试验的RR继续下降，中国的RR率要低得多（图6）。而亚太地区（澳大利亚，新西兰，韩国，香港或泰国）的单药治疗和联合治疗试验的RR均有所增加。这种高峰可能是由于新的抗PD1/PDL1药物增加的临床试验数量的结果。对这些地区的监测将为患者RR的全球趋势提供更有意义的见解。

图6.与2021年相比，2019年和2020年不同国家或地区的患者招募率(RR)，以及连续几年之间的百分比变化

为了进一步探索PD1/PDL1使用的真实数据，报告使用了MIDAS，这是一个IQVIA专有数据库，包含目前所有上市药物的全球处方诊断和销售数据。

对三代抗PD1/PDL1药物使用情况的分析表明，抗PD1/PDL1药物的市场规模在国家层面的使用正在密集增长(图7)。这一趋势在几代PD1/PDL1药物中都能观察到。

通常，PD1/PDL1药物(如pembrolizumab、atezolizumab或nivolumab)的销售始于美国和一些大市场国家，如法国和德国，然后迅速扩展到全球。考虑到药品的高价格，高收入国家的人均使用量最高。

图7.三代PD1/PDL1单抗pembrolizumab(上)、atezolizumab(中)和cymplimab(下)在2016、2018和2020年国家层面使用变化的热图

新型PD1/PDL1治疗方案

报告在PD1/PDL1领域探索了新的治疗途径。

目前有93种针对PD1/PDL1的双特异性抗体正在研发中，其中4种同时针对PD1和PDL1。至于开发阶段，62%处于临床前发展阶段，23%处于phase I阶段，11%处于phase II阶段，4%处于phase III阶段。

总的来说，这些双特异性抗体正在利用28个不同的靶点/机制，包括其他免疫检查点途径，如CTLA4和LAG3，已经处于III阶段的发展(图8)。

此外，分析还发现了大约15种小分子PD1/PDL1抑制剂，其中大部分处于早期阶段(临床前和I期)，并正在开发用于口服给药。双特异性和小分子口服PD1/PDL1抑制剂都代表了这一领域的新进展，这可能会继续促进这些药物在联合治疗中的使用。

图8. PD-1/PDL1双特异性抗体的景观

随着双特异性抗体和新型递送平台的PD1/PDL1治疗模式的开发，新兴的联合策略前景看好，创新依然存在大量机会。

在全球范围内，抗PD1/PDL1研究对患者的竞争仍在继续。

鉴于此，FDA有必要优化这一领域的药物开发，包括PD1/PDL1组合策略上的合作，以及鼓励对PD1/PDL1抑制剂进行head-to-head的随机研究，以证明其差异性。

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