医微客 - 曹雪涛团队在Nature子刊取得新突破

曹雪涛团队在Nature子刊取得新突破

临床研究

2023-12-21

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先天感受器启动I型干扰素(IFN-I)和促炎细胞因子的产生，以保护宿主免受病毒感染。已经确定了几种主要诱导IFN-I产生的先天核感受器。是否存在主要诱导促炎细胞因子产生的先天核感受器仍有待确定。

2023年12月20日，中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications 在线发表题为”Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response“的研究论文，该研究通过功能筛选，发现40S核糖体蛋白SA (RPSA)是一种识别病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促进促炎细胞因子基因表达的核蛋白。

髓系特异性Rpsa缺陷小鼠对单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)和甲型流感病毒(IAV)的感染表现出较少的先天炎症反应，这些病毒在细胞核内复制。机制上，核定位的RPSA在感染后Tyr204位点磷酸化，然后招募ISWI复合体催化亚基SMARCA5来增加NF-κB对靶基因启动子的染色质可及性，而不影响先天信号传导。总之，该研究结果增加了在抗病毒先天防御中启动促炎细胞因子表达的核内方式的机制见解。

宿主细胞表达各种识别病毒核酸的先天感受器，以触发先天信号级联反应。据报道，细胞质中的几个先天感受器一旦识别病毒核酸，就会通过联合启动I型干扰素(IFN-I)和促炎细胞因子的表达来激活先天免疫反应。这些细胞质天然感受器包括环GMP-AMP合成酶(cGAS)、Toll样受体-9 (TLR-9)、Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1)、干扰素γ诱导蛋白16 (IFI16)、解旋酶C结构域1诱导的干扰素(MDA5)诱导的干扰素和维甲酸诱导基因I (RIG-I)。一些核酸感受器，如cGAS和RIG-I，也被发现易位到细胞核并启动先天免疫反应来对抗病毒感染。异质核核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作为核DNA感受器诱导IFN-I响应DNA病毒感染。然而，病毒核酸是否以及如何在细胞核中被识别，以选择性地诱导促炎细胞因子基因的转录，从而增强抗病毒先天反应，在很大程度上仍然是未知的。

炎症对于宿主抵抗病毒感染是必不可少的。一旦识别入侵病毒，先天免疫系统可以启动炎症信号通路，如NF-κB或炎性小体反应，如NLRP3和AIM2，以激活抗病毒炎症反应。在急性乙型肝炎病毒(HBV)感染中，DNA病毒通常不能充分诱导I/III型干扰素和ISGs的表达，但可以诱导促炎细胞因子的表达，据报道，促炎细胞因子以干扰素不依赖的方式抑制HBV感染，降低宿主的易感性。此外，促炎细胞因子通过诱导效应淋巴细胞活化和募集中性粒细胞，在清除病毒感染中起关键作用。

RPSA结合病毒核酸并激活巨噬细胞中促炎细胞因子的表达（图源自Nature Communications ）

有效地启动炎症反应对宿主的抗病毒过程至关重要。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)等DNA病毒在入侵宿主细胞后，主要将基因组从衣壳直接释放到细胞核中，从而抑制细胞质中先天信号通路的激活，逃避宿主免疫歧视。细胞核中的病毒DNA也可以劫持宿主组蛋白形成核小体结构，从而使宿主处于免疫沉默状态。RNA病毒如甲型流感病毒(IAV)也在宿主细胞核内复制。鉴定和更全面地研究细胞核中先天感受器，无论是已知的还是未知的，用于启动先天免疫反应，对于更好地理解宿主细胞如何防御病毒感染至关重要，也有助于设计感染性疾病的治疗策略。

多功能分子40S核糖体蛋白SA (RPSA)被认为是宿主核中的HSV-1 DNA结合蛋白候选物。该研究通过功能筛选，报道了RPSA作为一种核先天感受器的鉴定，它可以选择性地诱导依赖于NF-κB信号传导的促炎细胞因子基因的转录。该研究发现，在感知HSV-1或IAV的核酸后，核定位的RPSA选择性地负责启动表观遗传修饰重建和增强促炎细胞因子基因启动子上P65亚基的富集，但不影响NF-κB信号级联启动抗病毒先天反应。总之，该研究揭示了一种新的核先天感受器RPSA，它通过调节表观遗传修饰选择性地促进NF-κB触发的促炎细胞因子的表达，从而揭示了对宿主-病毒相互作用的理解。该研究结果也为病毒性传染病的控制提供了一个潜在的靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0

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