免疫检查点抑制剂（ICI）带来巨大临床获益，但约54%~76%的癌症患者出现免疫相关不良事件（irAE）。虽然目前尚无法预测哪些患者会出现严重毒性反应（如心肌炎）或永久毒性反应（如自身免疫性糖尿病），但随着免疫疗法在癌症治疗中应用越来越多，以及对irAE机制理解的深入，人们在监测、预防和治疗irAE等方面取得较大进展。

本文综合近年《新英格兰医学杂志》（NEJM）、Nature Review Disease Primers、Nature Review Drug Discovery和Cell发表的4篇相关综述，从多学科角度梳理ICI相关不良事件的研究与治疗进展。

概述

irAE发病率

ICI毒副作用与化疗或其他生物制剂不同，大多数毒副作用由针对正常器官的过度免疫应答引起。这些毒副作用常导致治疗中止，并可能影响长期疗效。临床试验中的不良事件采用《美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准》（CTCAE）报告和分级。

任何器官系统均可发生irAE，一般在ICI治疗开始后2~16周内发生。然而，有研究发现，在ICI开始使用数天内，以及在治疗结束≥1年后，都会发生irAE。治疗前4周首次发作irAE的风险比4周至治疗结束期间高3倍。由于T细胞自反应性克隆有可能在治疗停止后很久才出现，因此irAE有可能在治疗结束多年后出现。

CTLA-4和PD-1抑制剂最常见的早期毒性反应是皮肤毒性。一项荟萃分析数据显示，伊匹木单抗最常见的irAE是皮肤疾患、胃肠道和肾脏毒性，帕博利珠单抗则是关节痛、肺炎和肝脏毒性，纳武利尤单抗是内分泌毒性，而阿替利珠单抗则是甲状腺功能减退。

药物类别特异性irAE

CTLA-4和PD-1抗体单药治疗相关irAE类型不同。一般而言，PD-1和PD- L1抑制剂耐受性优于CTLA-4抑制剂。一项系统综述发现，3级或4级irAE占CTLA-4抑制剂所有irAE的31%，而仅占PD-1抑制剂的10%。值得注意的是，结肠炎、垂体炎和皮疹多见于CTLA-4抑制剂，而肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风在PD-1抑制剂中更常见。不同种类ICI诱发不同器官和级别的irAE，其精确生物学机制尚不清楚。

联合治疗的irAE

联合策略（免疫疗法+化疗或两种免疫疗法联合）可提高ICI疗效，但也可能导致irAE增加。化疗+PD-1抑制剂并未出现额外irAE，报告的不良反应与每种药物的不良反应一致。同样，CTLA-4抑制剂+PD-1或PD- L1抑制剂也未出现意外的新irAE。

然而，联合治疗的不良事件发生率和严重程度高于单药疗法。联合治疗还可以改变器官特异性irAE的表现。一项研究纳入30名临床确诊的关节炎患者，接受ICI联合治疗患者更有可能出现膝关节炎，C反应蛋白水平更高，并有类似反应性关节炎表现；接受ICI单药治疗患者主要表现为最初的小关节受累和关节炎。此外，联合治疗导致irAE风险更高，发病更早（发病中位时间比单药治疗缩短5倍）。

肿瘤特异性irAE

有研究表明，不同类型肿瘤患者接受相同ICI治疗，特定irAE发生率不尽相同，这提示不同器官特定免疫微环境可能会诱发特异性irAE。例如，与PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌和肾细胞癌相比，PD-1抑制剂治疗黑色素瘤引起的皮肤病（尤其是白癜风）和胃肠道irAE发生率更高，而肺炎发生率较低。

危险因素

某些特定人群容易发生irAE，这可能涉及未知的遗传背景。irAE风险个体差异较大，部分患者在治疗数月后都没有出现不良事件，而另一些患者在治疗一次后就出现了危及生命的irAE。人们推测部分患者有自身免疫病倾向，从而造成irAE风险差异。有研究指出，女性和使用皮质类固醇是irAE的保护性指标。在接受ICI单药治疗的患者中，年龄与不同的毒性反应无关，老年患者耐受性与年轻人相似。尚不清楚其他流行病学特征（如种族）与irAEs风险是否相关。

临床表现

几乎各个器官系统均可发生ICI相关不良事件，但最常受累组织是机体屏障组织，如皮肤、胃肠道、肝脏以及呼吸道上皮（图1）。这与CTLA-4和PD-1/PD-L1在这些机体屏障中发挥重要免疫调节作用相关。除此之外，ICI大多数毒性发生在内分泌器官。关节炎症发生率也相对较高，大约10%患者受累。

图1. ICI毒性反应最常受累器官。

图A为PD-1/PD-L1（左）和CTLA-4/联合阻断（右）不良事件最常累及器官。图B为ICI毒性反应发生率与严重性关系。图C为ICI毒性反应潜在危险因素。

ICI引起的心脏和神经系统毒性发生率很低，但进展迅速，在ICI致命不良事件中占相当比例。内分泌器官炎症不会致命，但易导致永久性器官功能障碍，需要终身激素替代治疗，影响患者生活质量。关节毒性在ICI停止治疗后会长期存在，引起关节疼痛，降低患者活动能力，并需要长期治疗。皮肤毒性反应是ICI治疗最常见毒性反应，但程度较轻，而且局部治疗多有效。各个器官系统发生的ICI相关不良事件详见下表。

表1. 各个器官系统发生的ICI相关不良事件

筛查与预防

自身免疫病患者的安全性和疗效

由于ICI可以诱发irAE，而且ICI临床试验均排除罹患自身免疫病患者，因此这部分患者应用ICI的安全性和有效性是一个需要解决的重要问题。

研究表明罹患自身免疫病的患者发生irAE风险增加。一项系统回顾纳入123例罹患自身免疫病并接受ICI治疗患者，结果显示50%患者自身免疫病加重，34%出现新的irAE，只有16%患者没有自身免疫病症状。

但研究也发现，20例出现irAE的患者只有5例停止ICI治疗，罹患自身免疫病患者与没有自身免疫病患者的总生存期相同。在大多数自身免疫病患者中，irAE可以通过糖皮质激素控制（只有16%的患者需要其他免疫抑制疗法）。而文献系统回顾发现，仅有11%~17%的患者需要停止ICI治疗，因此，即使合并基础自身免疫病的患者发生irAE风险较高，也没有理由将这些患者排除在ICI治疗之外。

部分患者可能体内有自身抗体但未出现临床症状，而部分发生irAE的患者可能已经罹患亚临床自身免疫病，在ICI治疗后出现自身免疫病明显症状。目前不推荐在开始使用ICI前常规筛查自身抗体，因为即使筛查结果阳性，也不是ICI治疗禁忌证。然而，对于有个人或家族性自身免疫病史患者，或出现提示潜在自身免疫病体征或症状患者，他们在ICI治疗后出现自身免疫病风险较高，因此可以考虑在开始ICI治疗前筛查自身抗体，并严密监测。

预测发生irAE的潜在标志物

在开始ICI治疗前体内的部分生物标志物与irAE风险升高相关，例如抗mAChR抗体阳性患者容易出现肌炎，抗甲状腺抗体阳性者出现甲状腺炎，抗BP180抗体阳性患者出现皮肤炎，抗核抗体患者阳性出现结肠炎，抗GNAL抗体或抗ITM2B抗体阳性患者出现垂体炎，抗CD74抗体阳性患者出现肺炎。

在ICI开始治疗3周后检测B细胞变化（B细胞总数减少，CD21lowB细胞和浆细胞的百分比增加，CD21low B细胞克隆增加）也可能有助于识别irAE风险增加患者。血清细胞因子水平可能预测irAE易感性。例如，发生3级结肠炎患者平均IL-17血清水平高于出现0~2级结肠炎患者。但所有这些数据都必须经过大型研究证实，才能在临床实践中推荐使用。

irAE与疗效是否相关

发生irAE与临床结局及ICI获益是否有关是一个医生和患者均十分关心的重要问题。大型回顾性研究和荟萃分析均表明，转移性肺癌、膀胱癌和肾细胞癌患者接受ICI单药治疗或与靶向药物或化疗联合治疗，出现任何级别irAE患者客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均优于未出现irAE患者。

黑色素瘤irAE与疗效相关性则得到不同结果。一项回顾性分析发现出现任何级别irAE患者ORR显著高于未出现irAE患者（48.6% vs. 17.8%；P<0.001），但针对时间延迟偏倚而进行的标志性PFS分析发现，出现和未出现irAE患者的PFS没有差异。在任何关于irAE与临床结局关系的分析中，必须考虑到时间延迟偏倚，因为出现毒性反应的患者必须持续治疗足够长时间才能观察到毒性反应。

近期发表的一项对1500多例接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的研究表明，irAE与PFS或OS没有关系。与转移性黑色素瘤结果相反，在另外一项帕博利珠单抗辅助治疗高危黑色素瘤的大型3期随机辅助试验中，出现任何级别irAE患者无复发生存期（RFS）比没有irAE的患者要长。然而，在另一项纳武利尤单抗+伊匹木单抗辅助治疗的3期试验中，任何级别或3~4级irAE与患者RFS没有明显相关性。

黑色素瘤数据与非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌结果不同，提示irAE与临床结局之间关系并不一致。希望未来基于大型3期试验前瞻性分析回答如下问题：在接受ICI治疗的任何恶性肿瘤患者中，irAE发生是否与临床结局较好相关？如果确实是这样，那么试图降低irAE发病率的试验就必须仔细区分对毒性和疗效的影响。

治疗

irAE治疗一般取决于受累器官系统和毒性反应分级；需要指出的是，常见CTCAE分级可能对部分复杂irAEs（如全身性和风湿性irAE）的严重程度分级没有价值。欧美各个肿瘤学会和中国临床肿瘤学会等各专业组织均制定了ICI相关毒性管理指南，以帮助临床医生有效诊断和管理这些不良反应。

简而言之，1级irAE患者通常无需治疗，大多数患者可在严密监测下继续使用ICI或暂停使用。出现2级不良反应的患者应停止ICI治疗，直至不良反应减轻；根据器官特异性损害严重程度或在停止ICI治疗后irAE仍持续存在的患者，可以考虑使用糖皮质激素。而出现3级或4级irAE患者应接受糖皮质激素治疗。

一般而言，1级irAE可由患者经治肿瘤医生进行治疗和监测（特别是非大疱性皮炎、结肠炎、肝炎、眼部、肾脏、肌肉骨骼和血液学irAE），而≥2级irAE或有症状的内分泌irAE（如糖尿病或甲状腺疾病）患者，应由专科医生处理。对于部分器官特异性irAE（胰腺炎、肺炎、神经系统疾病、风湿性疾病和系统性自身免疫病），无论严重程度如何，都强烈建议转诊至专科医生。

糖皮质激素

糖皮质激素是治疗除内分泌器官以外的irAE主要手段。首选药物是泼尼松，剂量根据不良反应分级和临床严重程度而定。对于大多数irAE，如果在开始使用糖皮质激素数天内观察到临床改善，则在4~6周内缓慢减量。对于3级或4级irAE患者，可以首先使用甲基强的松龙冲击治疗，如果48~72小时后确认临床改善，则在4~6周内缓慢减量。一般而言，糖皮质激素使用原则是以控制全身活动性疾病所需最低剂量和时间为限，如果预计使用时间较长，则需要考虑早期开始使用抗TNF和其他单克隆抗体。内分泌系统irAE基本不需要使用糖皮质激素治疗；对于出现垂体或甲状腺急性炎症患者，糖皮质激素可以缓解症状。

不建议预防性使用糖皮质激素。一项研究表明，接受伊匹木单抗单药治疗的患者，糖皮质激素未能预防腹泻或结肠炎发生。

激素替代治疗

有症状的甲状腺功能低下、垂体功能低下、肾上腺功能低下或1型糖尿病患者通常需要替代激素或胰岛素治疗。患者很少能从irAE中完全恢复，因此多数需要永久治疗。此外，除非患者出现明显症状或病情不稳定，否则出现内分泌系统irAE无需暂停ICI。一旦替代治疗开始，就可以恢复ICI治疗。

免疫抑制剂

如果糖皮质激素治疗48~72小时irAE没有明显改善，或者减量就导致症状复发，此时可考虑增加免疫抑制剂。药物选择目前尚缺乏明确证据。一般而言，含霉酚酸免疫抑制剂可用于治疗糖皮质激素难治性irAE，特别是免疫相关性肝炎、肾炎、胰腺炎和葡萄膜炎，而糖皮质激素难治性肺炎患者可以用霉酚酸或环磷酰胺治疗，关节炎患者可以接受羟氯喹或甲氨蝶呤。他克莫司、环孢素和柳氮磺胺等药物很少用于治疗糖皮质激素难治性irAE。

免疫球蛋白与血浆置换

静脉输注免疫球蛋白用于神经系统和血液学irAE的2线治疗。由自身抗体直接引起的irAE，如部分血液学或神经肌肉系统irAE，也可以通过血浆置换治疗。该方法可以清除血液循环中的致病自身抗体，对重症肌无力或吉兰-巴雷综合征严重病例特别有效。

单克隆抗体

描述性研究建议使用英夫利西单抗（一种TNF抑制剂）治疗严重、难治ICI相关结肠炎或炎症性关节炎。大多数患者只需要英夫利西单抗单次给药便可改善irAE；但是，部分患者需要2周后再接受第二剂药物治疗。一项研究表明，对于3级和4级结肠炎，糖皮质激素联合英夫利西单抗与单独接受糖皮质激素患者相比，至症状缓解时间明显缩短。

在结肠癌小鼠模型中，抗TNF单克隆抗体与CTLA-4和PD-1抑制剂同时给药时可预防结肠炎发生，并提高生存率，为人类试验中疗效和毒性分离提供了可行策略。由于TNF抑制剂可导致某些感染的再激活风险，因此在使用之前，应进行相应检测，如结核病斑点试验。

维多珠单抗是一种针对整合素α4β7的单克隆抗体，可抑制T细胞向发炎的胃肠黏膜迁移，可代替英夫利西单抗用于治疗免疫性结肠炎。理论上，维多珠单抗优势在于免疫抑制仅限于胃肠道，而不会产生全身性免疫抑制。在一项回顾性研究中，糖皮质激素（n=19）和英夫利昔单抗（n=9）难治患者接受维多珠单抗治疗，86%的患者获得临床持续缓解，54%获得内镜缓解。

托珠单抗是一种抗IL-6抗体，已获推荐用于治疗部分糖皮质激素难治性irAE。一项研究纳入纳武利尤单抗治疗引起3~4级irAE患者34例（主要是肺炎、血清病和系统性炎症反应综合征或脑炎），80%接受托珠单抗治疗患者的临床症状得到改善，大多数患者只需给药1~-2次便可改善临床症状。

利妥昔单抗对糖皮质激素难治性严重脑炎、自身免疫性细胞减少症或严重大疱性皮肤病显示出疗效。此外，阿巴西普和阿仑单抗治疗糖皮质激素难治性自身免疫性心肌炎患者也有成功报道。

尽管单克隆抗体对糖皮质激素难治性irAE有益，但它们可引起特定不良反应，因此不能用于某些irAE。例如，抗TNF抗体应谨慎用于治疗肺炎，因其有加重间质性肺病风险，而依那西普和托珠单抗可分别增加炎性肠病风险及克罗恩病患者穿孔风险，因此不能用于结肠炎治疗。

随访与监测 irAE治疗也可能引起不良反应，其中部分不良反应甚至较为严重；irAE治疗是否会影响癌症的治疗以及患者重启ICI也是极为重要的问题。

不良反应与感染

大多数irAE在ICI停止后4~8周可缓解，严重病例在使用糖皮质激素后缓解。所有患者必须严密监测，以发现irAE复发或免疫抑制诱发并发症。有些不良反应很容易发现，如原有的糖尿病、高血压和情绪障碍恶化，而其他不良反应（如感染）则更难发现。尽管ICI似乎不会直接增加感染风险，但使用免疫抑制疗法和生物制剂治疗irAE可能会增加感染风险。一项回顾性研究发现，在接受ICI治疗患者中，7%发生严重感染（需要住院或静脉使用抗菌素），其中46%使用糖皮质激素，16%使用英夫利西单抗。

对于使用免疫抑制剂治疗后irAE仍未改善或恶化患者，应注意排查有无机会性感染。需要排除的感染包括难治性结肠炎中的巨细胞病毒和艰难梭菌感染，肺炎中的肺囊虫肺炎、曲霉病和肺结核，以及肝炎中的病毒感染或再活化（乙肝病毒和巨细胞病毒）。

ICI治疗重启

ASCO和ESMO指南建议，所有4级irAE患者永久停用ICI，ASCO指南建议对有3级心肌炎、肺炎、肾炎、肝炎和严重神经系统毒性患者永久停用ICI。在其余情况下，肿瘤科医生需要明确一旦irAE缓解，患者是否能从重启ICI治疗中受益。

目前还没有评估≥2级irAE缓解后ICI重新治疗的随机3期试验结果，现有主要证据来自有10例以上患者重新恢复治疗的研究。这些研究显示，在使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗期间出现irAE的患者中，33%~50%患者在PD-1或PD-L1抑制剂重新治疗后出现irAE复发或新发irAE。而在CTLA-4和PD-1抑制剂联合治疗期间出现irAE的患者中，在重新应用PD-1抑制剂单药治疗后，只有18%~21%患者irAE复发。在恢复ICI治疗患者中，有3例死亡，死因分别是史-约综合症、结肠炎和肝功能衰竭以及肺炎。在这些研究中，患有心肌炎或严重神经系统irAE患者均未恢复ICI治疗，因此缺乏相关数据。

是否恢复ICI治疗应基于每例患者的潜在风险-效益比。何时重新启动ICI治疗应该由各癌症中心多学科团队讨论决定，为患者提供个体化或以患者为中心的治疗建议。恢复ICI治疗后irAE复发的危险因素尚不清楚。

展望

对治疗的影响

有医生担心irAE可影响部分合并慢性病的癌症患者治疗，但一项2期试验和病例报告表明乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染得到控制的患者接受ICI治疗可获得持久应答，而且安全性可控。此外，研究者也没有观察到ICI治疗HIV患者产生意外的irAE。

病例系列研究则表明实体器官移植患者接受ICI有很高移植排斥风险，尽管ICI治疗对肿瘤有效，但在这一人群中使用ICI应对获益与风险进行权衡。

≥65岁患者对ICI的耐受性似乎与年轻人相似，但老年患者应密切监测心血管疾病。关于免疫功能低下的癌症患者接种疫苗并接受ICI治疗的研究数量较多，其中一项研究表明接受PD-1抑制剂治疗的肺癌患者接种流感疫苗不会诱发irAE，一项中国真实世界研究亦表明肿瘤患者接种新冠病毒疫苗并不增加irAE风险。

环境因素

肠道微生物群对ICI疗效和毒性影响目前已成为研究热点之一，深入了解微生物群对免疫应答影响对于重建肠道微生物群平衡以限制和治疗irAE至关重要。

人们很早便认识到肠道微生物群与结肠炎密切相关，拟杆菌门含量高患者结肠炎风险降低。此外，有人提出使用辅助性“肿瘤菌群”（oncomicrobiotics）优化肠道微生物群，间接促进有益的免疫应答。一项2期试验比较了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+益生菌治疗中高危转移性肾细胞癌患者疗效，结果发现益生菌显著增强ICI疗效。

粪菌移植成功治疗ICI相关结肠炎的病例系列已有报道，肠道微生物群重建和结肠黏膜中Treg细胞比例相对增加，进一步支持微生物群变化与ICI相关结肠炎相关。目前全世界有200多项粪菌移植临床试验正在开展，但人们对微生物疗法了解仍然有限。未来需要明确irAE是否受微生物组成和其他环境或地理因素影响。

参考文献

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