免疫疗法已成为非常有前景的癌的治疗方法，以PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点为靶点的免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗格局。然而，它们也会引起免疫相关不良事件（irAE），其中，结肠炎是一种常见且严重的irAE，结肠炎会导致严重的胃肠道不适，这让一些癌症患者不得不因此停止接受免疫疗法。

研究人员面临的问题是，接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者可能出现结肠炎，但接受检查点抑制剂治疗的实验室小鼠却没有这种现象。因此，研究人员无法研究免疫疗法的这种副作用究竟为何出现。

2024年1月4日，密歇根大学的研究人员在 Science 期刊发表了题为：Microbiota-dependent activation of CD4⁺ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors 的研究论文。

为了解决小鼠模型无法出现人类患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时可能出现的结肠炎问题，研究团队创建了一个新的小鼠模型，将野外捕获小鼠的肠道微生物群转入传统实验室小鼠模型中。

实验结果显示，携带了野外捕获小鼠的肠道微生物群的实验室小鼠，可以克服上述限制，它们在接受抗CTLA-4单抗治疗后会发生明显的结肠炎。

免疫检查点阻断诱导了携带野外捕获小鼠的肠道微生物群的C57BL/6小鼠模型出现结肠炎

进一步机制研究显示，肠道炎症是由产生IFNγ的CD4⁺T细胞的不受限激活和通过Fcγ受体信号通路外周诱导的调节性T细胞（Treg）的耗竭驱动的。因此，缺乏Fc结构域的抗CTLA-4纳米抗体，可以促进抗肿瘤反应，而又不引发结肠炎这一副作用。

www.science.org/doi/10.1126/science.adh8342