医微客 - Cell Stem Cell：人类淋巴瘤类器官，推进滤泡性淋巴瘤精准治疗

Cell Stem Cell：人类淋巴瘤类器官，推进滤泡性淋巴瘤精准治疗

临床医学

2024-02-26

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滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是最常见的惰性淋巴瘤，在临床和遗传上具有异质性。尽管FL在大多数患者中被认为是无法治愈的，但目前的治疗方法使其平均无进展生存期超过10年。然而，一些早期复发的FL患者具有显著更高的发病率和死亡率，免疫逃逸是FL持续和进展的关键因素。

恶性FL克隆与肿瘤微环境（TME）中其他细胞亚群之间的多重相互作用已被确定，这些相互作用或参与了淋巴瘤的维持，或与临床结局相关。随着新型淋巴瘤免疫疗法的出现，包括双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法检测和操纵这种动态相互作用的能力变得越来越重要。这些多样化的治疗方法需要完整的肿瘤微环境（TME），因此很难在传统的离体B细胞单培养中进行建模。

来自非淋巴器官（例如肺、肠道和大脑等等）的类器官系统具有更准确地代表人类组织肿瘤微环境（TME）的巨大潜力。由于免疫细胞发育需求的复杂性和多样性，使用传统的类器官技术生成能够重现免疫TME的类器官一直具有挑战性。

近日，加州大学欧文分校和斯坦福大学的研究人员在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：A human lymphoma organoid model for evaluating and targeting the follicular lymphoma tumor immune microenvironment 的研究论文。

该研究开发的患者来源的淋巴瘤类器官（PDLO）为推进滤泡性淋巴瘤（FL）精准医疗提供了坚实的平台，包括患者特异性建模、高通量筛查、肿瘤微环境（TME）特征识别和治疗反应评估。

过去十年来的研究对体外和体内生物工程技术做出了关键的贡献和改进，以培养淋巴瘤的免疫细胞及其相应的肿瘤微环境（TME），但基本限制仍然存在，包括依赖细胞系作为淋巴瘤或支持细胞的来源，长期培养寿命的不确定潜力，仅分析小鼠或异种移植淋巴组织，以及依赖外源性细胞因子。因此，以前对免疫细胞和TME进行建模的尝试在重现人类生理能力方面受到限制，尚未有助于改善临床前模型的治疗转化。

一种强大的体外高通量模型，能够在原发性患者来源的恶性淋巴细胞在其原发性肿瘤微环境（TME）内稳定共培养，可以加速我们对滤泡性淋巴瘤（FL）生物学的理解，包括对治疗的个性化反应评估。

该团队近期的研究证明了从非恶性原发性人类扁桃体、脾脏和淋巴结制备的淋巴组织类器官可以用于评估关键的生发中心特征，包括免疫球蛋白类别切换重组和体细胞超突变，以及表征针对不同病毒病原体的体外疫苗的个体适应性免疫反应。

在这项发表于 Cell Stem Cell 的最新研究中，研究团队改进了从原发性人类滤泡性淋巴瘤（FL）活检中提取的淋巴组织中构建类器官的平台，进而构建了患者来源的淋巴瘤类器官（PDLO）来剖析新型免疫疗法的机制基础。

具体来说，该研究描述了一种用于培养患者来源的淋巴瘤类器官（PDLO）的类器官培养方法，通过成功地培养来自不同患者的滤泡性淋巴瘤（FL）标本，并证明了肿瘤微环境（TME）细胞组成、肿瘤体细胞突变、基因表达谱和B/T细胞受体动态在3周内的稳定性，定义了这种方法的稳健性。使用CD3:CD19和CD3:CD20治疗性双特异性抗体治疗的PDLO显示出B细胞杀伤和T细胞激活。