间歇性禁食通常分为三类，一是“16+8”禁食法，每天进食8小时，其余16个小时禁食；二是“5:2禁食法”，即每周有规律的吃5天，另外2天少吃或禁食；第三种是隔日禁食。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，它是中国发病率最高的慢性肝病类型，目前我国有超过1.5亿患者，其中10-20%会进一步发展为非酒精性脂肪肝炎（NASH），主要表现为炎症反应及肝细胞损伤，常常伴有纤维化。NASH病程进展迅速，并有较高风险发展为肝硬化和肝癌等严重肝脏疾病。

脂肪肝病在很大程度上被认为是肥胖的直接后果。近几十年来，不仅欧美人的体重大幅增加，肥胖现象在中国也变得越来越普遍，导致肝病例数量急剧上升。

2024年5月7日，德国癌症研究中心的研究人员在" Cell Metabolism "期刊上发表了一篇题为" A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1 "的研究论文。

研究显示，5:2禁食法可以预防非酒精性脂肪肝炎（NASH）的发展，并改善已形成的NASH和纤维化，还能减弱NASH向肝细胞癌的转变。表明5:2禁食法是对抗NASH和NASH后肝癌的有利干预措施。

此外，禁食周期、禁食时长和次数，以及NASH饮食的类型，决定了禁食益处的有效性。具体来说，5:2的饮食模式比6:1效果更好，24小时禁食优于12小时禁食，不健康的饮食需要更频繁的禁食周期。

研究人员还确定了5:2禁食对NASH有益的两种蛋白质，转录因子PPARα和酶PCK1，这两个分子共同作用，增加脂肪酸的分解和糖异生，并抑制脂肪的堆积。

在这项研究中，研究人员利用小鼠模型，分析了间歇性禁食方案在NASH和NASH向肝癌转变中的治疗潜力。

研究人员首先给小鼠模型喂食与典型西方饮食相对应的高糖和高脂肪饮食，以诱导NASH，将小鼠分为2组，对照组随意获取食物和水，干预组采用5:2间歇性禁食法，5天自由进食，非连续2天禁食，由于小鼠主要是夜间活动，因此禁食周期在晚上19点开始，通过血液、组织、生理等分析了丙氨酸转氨酶（ALT）、纤维化、炎症、体重等。

研究发现，对照组小鼠体重和体脂明显增加，并出现慢性肝脏炎症，相比之下，尽管采用高热量饮食，5:2禁食组体重并未增加，肝病迹象较少，并且肝损伤的生物标志物水平较低，血清胆固醇和空腹血糖水平较低。

这意味着，5:2禁食不仅可以减轻饮食引起的肥胖和代谢功能障碍，还防止了NASH的发展。

有趣的是，两组小鼠在一周内的平均每日食物摄入量没有明显差异，表明禁食带来的益处与总卡路里摄入量无关。

此外，研究人员还发现，禁食周期、禁食时长、禁食开始的时间、次数，以及NASH饮食的类型，决定了禁食益处的有效性。具体来说，5:2的饮食模式比6:1效果更好，24小时禁食优于12小时禁食，小鼠活动期间（夜间）更好，不健康的饮食需要更频繁的禁食周期。

为了确定5:2禁食对NASH益处的机制，研究人员给患NASH小鼠分为两组，随意进食和5:2禁食组，蛋白质组、转录组和代谢组分析发现，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和糖皮质激素信号诱导的PCK1，这两个分子共同作用，增加脂肪酸的分解和糖异生，并抑制脂肪的堆积。

与小鼠一致，在人类NASH患者中，PPARα和PCK1水平也较低。

值得注意的是，只有在小鼠活跃期（夜间）开始禁食，才能强烈诱导PPARα和PPARα信号传导。

当研究人员使用腺相关病毒载体（AAV8）敲除体内PPARα和PCK1时，消除了禁食对抗炎症和纤维化的有益效果，还会加剧肝脏病理。

最后，研究人员分析了5:2禁食否也可以缓解现有的慢性肝脏炎症，四个月的5:2禁食后，与对照组相比，禁食小鼠血清ALT、ALP和胆固醇水平显著降低，对照组出现36%的小鼠发生肝癌病变，而禁食组均未表现出病变。

更引人注目的是，即使以治疗方式进行，5:2禁食方案也能显著降脂肪肝、纤维化、肝脏甘油三酯、肝脏脂肪变性以及骨髓和淋巴细胞浸润。

研究人员指出，数据清楚地表明，5:2禁食方案可改善多种模型中已存在的NASH，并强调这可能是针对NASH患者的可行干预措施，5:2禁食在预防脂肪肝、肝癌，以及治疗已形成的肝脏炎症方面具有巨大潜力。

研究人员表示，这些结果证明了对人类患者进行研究是合理的，以查明间歇性禁食是否可以像在小鼠模型中一样预防慢性肝脏炎症。

总之，这项研究表明，5:2禁食法可预防非酒精性脂肪肝炎的发展，并改善已形成的NASH和纤维化，还能减弱NASH向肝细胞癌的转变，表明5:2禁食法是对抗NASH和NASH后肝癌的有利干预措施。

论文链接：

doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015

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