简介

分子病理正在逐步渗入我们的日常工作。这一过程中，目前的做法仍是以形态学为基础、发现某些提示性因素后进一步分子检测。由于分子特征有时并无特异性，甚至良恶性不同的病变都可以具有相同的分子遗传学异常，因此了解某些分子异常相关病种的常规临床病理特征具有重要意义。

近日，美国达特茅斯-希区柯克医学中心（Dartmouth-Hitchcock Medical Center）病理专家Dashti等人在《Hum Pathol》杂志发表文章，报道了三例具有DICER1突变的女性生殖道肉瘤临床病理特征。为帮助大家更好的了解相关知识点并在临床工作中引起重视，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容及结果

该组病例来自文献作者们所在单位存档病例中具有肉瘤形态、且有DICER1突变的病例分析；排除形态学为Sertoli-Leydig细胞肿瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、苗勒源性腺肉瘤的病例后，具体筛选出3例非特指（not otherwise specified，NOS）的肉瘤做进一步分析；分子检测证实这三例均有DICER1的致病性突变，具体分子检测方法等，详见原文。

就临床病理特征来说，患者年龄分别为37岁、30岁、59岁；部位分别为子宫颈1例、子宫体2例。临床均表现为子宫出血。肿瘤大小分别为8.8cm、10cm、8.6cm。三例患者都做了化疗：1例为新辅助化疗和辅助化疗；1例为辅助化疗；1例术后迅速复发、此后开始化疗。三例患者均有随访信息：1例影像学有局部复发证据，术后四个月表现为盆腔12.9cm肿物、且累及阴道穹隆，盆腔、左侧髂总、肠系膜处淋巴结均有肿大；另外2例术后13个月、14个月时未见疾病复发证据。

三例肿瘤的形态方面，均为弥漫性的圆形或梭形细胞；据本文原作者所述，从形态学来说，没有哪一例的形态可以考虑到DICER1突变肉瘤。具体详述如下：

第一例中，该肿瘤表现为非黏附性小圆形细胞核梭形细胞、呈实性片状；细胞核大，染色质细腻，胞质稀少、透明。局灶有腺样表现的卵黄囊样乳头状结构、伴显著基底膜，细胞与前述类似，但细胞核稍大、胞质透明。有菊型团形成；且有大量核分裂及广泛的核碎裂。

图1.病例1，（A）MRI中表现为宫颈处大的低信号肿物，并沿着宫颈管延伸，累及子宫下段和子宫颈外口、阴道穹隆。（B）形态学上，该肿瘤呈碎片样乳头状，类似癌；（C）乳头区高倍镜，为多层的圆形及柱状细胞，细胞核大，染色质细腻，胞质透明，有显著基底膜和血管轴心；大量核分裂及凋亡碎屑。

图2.病例1的肿瘤实性区为无黏附的圆形细胞成片分布，细胞核大，胞质稀少。（右）菊型团的高倍观，且可见核碎片。

免疫组化方面，第一例肿瘤细胞弥漫表达SALL4，p16呈弥漫、团块状阳性，Syn、CD56和INSM1呈多灶性散在阳性。阴性标记有PAX8、多种CK、CgA、desmin、GFAP、WT1、OCT3/4、TTF1、GATA3、CDX2、ER。P53为野生型表达，INI1和BRG1均正常表达。

图3.病例1的免疫组化：乳头状（A）及实性区域（B）的SALL4阳性；（C）Syn弥漫阳性；（D）P16呈弥漫、团块状阳性，可能会误判为HPV相关的癌。

第二例形态学为无黏附性的单一表现小圆形细胞、呈实性片状，伴一定巢状或腺泡状结构；细胞核空泡状，胞质稀少至中等、透明至淡染，细胞膜分界清晰。间质数量少，有程度不等的硬化。肿瘤内可见陷入的良性腺体。未见菊型团形成。有肿瘤性坏死、核分裂、挤压假象。

图4.病例2，（A、B）低倍及中倍镜下，瘤细胞为均一的圆形，胞质稀少至中等，透明至淡染，排列呈巢状/腺泡状、至实性片状；（C）纤细纤维条带，形成巢状/腺泡状结构；（D）形态均一的圆形瘤细胞高倍镜，细胞核空泡状，胞质显著透明；黑圈示核分裂；（E）位于硬化性间质内的肿瘤细胞；（F）陷入的良性腺体。

免疫组化方面，部分肿瘤细胞表达desmin、MyoD1、Myogenin；CD99散在弱阳性；阴性指标有PAX8、多种CK、GFAP、CgA、OCT3/4、PLAP、ER、PR、Glypican3、ERG、ALK、WT1、SOX10、CD34。

图5.病例2的免疫组化，（A）SALL4弥漫阳性。部分肿瘤细胞有横纹肌母细胞分化，且阳性表达肌源性标记，具体如desmin（B）、MyoD1（C）、Myogenin（D）。图A、C、D中均可见陷入的良性腺体。

第三例的肿瘤细胞为圆形及梭形表现，细胞核大、空泡状，胞质稀少、透明，排列呈实性片状。部分区域的纤维束形成更为致密、似有岛状的生长方式或栅栏状结构。细胞稀疏的梭形区域有较为显著的神经纤维性间质。有菊型团形成及大量核分裂，有肿瘤坏死及核碎裂。肿瘤表面被覆一层良性上皮，其中有罕见的陷入良性腺体。

图6.病例3，（A）实性生长，局灶有肿瘤坏死；（B）瘤细胞圆形，细胞核大而深染、空泡状，胞质稀少，淡染至透明；（C、D）容易查见明确的菊型团区域。（E、F）神经纤维性间质及梭形神经表现的细胞；这一特点在细胞稀疏区域更容易查见。（G）纤维束导致显著致密结构，这一特点散在；（H）该肿瘤被覆良性上皮。

免疫组化方面，该肿瘤阳性表达SALL4、Olig2，局灶表达TTF1，弥漫表达Syn，散在弱阳性表达CgA。相比内对照来说，H3K27me3的表达降低。阴性标记有MyoD1、GFAP、NeuN。神经纤维阳性表达NF，局灶表达AE1/AE3。

图7.病例3免疫组化。该肿瘤弥漫强阳性表达SALL4（A）；且弥漫阳性表达Olig2（B，细胞核着色）和Syn（C）。（D）H3K27me3呈异质性表达，细胞核着色并未完全缺失，但相比内对照的内皮细胞呈完整细胞核着色来说，肿瘤的表达是降低的。

小结

DICER1突变肿瘤罕见，但却包括了诸多病种，且良性及恶性肿瘤均有涉及，具体如：幼年型错构瘤性小肠息肉，多结节性甲状腺肿，儿童的甲状腺癌，囊性肾瘤，肾脏的间变性肉瘤，女性生殖道或泌尿道的胚胎性横纹肌肉瘤，睫状体髓上皮瘤，中枢神经系统的肉瘤，多层菊形团样胚胎性肿瘤，婴儿小脑胚胎性肿瘤，肝脏囊性肿瘤，卵巢性索间质肿瘤（主要是中分化至低分化的Sertoli-Leydig细胞肿瘤、及罕见的性腺母细胞瘤和幼年性粒层细胞瘤），鼻腔软骨间叶性错构瘤。

关于DICER1突变相关肉瘤的认识也逐渐深入中。本文描述的三例子宫DICER1突变肉瘤中，多种结构的圆形及梭形细胞形态、有显著神经外胚层分化，都扩展了我们对该组肿瘤的认识。本文证实，神经外胚层分化可以局灶或弥漫的出现于DICER1突变相关肉瘤中，遇到这一形态学表现应考虑检测DICER1状态。

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