陆嘉德

教授 博士生导师 医学博士

中央“千人计划”国家特聘专家
上海市质子重离子医院常务副院长
主要从事肿瘤临床治疗与研究工作，科研方向为肿瘤的光子、质子与重离子精确放疗和多学科综合治疗，尤其头颈部、神经系统和消化系统肿瘤。已于国内外核心期刊发表了100余篇学术论文。曾出任多个国际出版公司顾问及医疗上市公司（新加坡）独立董事
目前担任Springer出版集团出版并全球发行的Medical Radiology : Radiation Oncology 、Practical Guideline in Radiation Oncology二部系列丛书总主编（Series Editor） ；担任Journal of Radiation Oncology（Springer）和Chinese Clinical Oncology（AME）期刊主编（Editor-in-Chief），以及其他5本外文期刊的副主编或编委。主编并出版了Springer出版集团的Radiation Oncology: An Evidence-Based Approach、Nasopharyngeal Carcinoma: Multidisciplinary Management、Decision Making in Clinical Radiation Oncology等九部英文专著与教材及多部中文肿瘤学专著
2017年因在上海市质子重离子医院管理及肿瘤质子重离子放疗技术研发应用中的突出贡献，获上海市“白玉兰纪念”奖章

头颈部肉瘤（HNS）占全身肉瘤发病率的10%，在头颈部恶性肿瘤中占比约1%，由于生长部位常常毗邻关键器官（OARs），大多数局部晚期HNS难以根治性切除，然而普通放疗仅能为少部分HNS带来满意的局部控制。多数肉瘤的组织学类型对光子射线不敏感，且邻近关键OARs进一步限制了放疗剂量，叠加既往放疗往往易引起较为严重的不良反应。因此无论是局部复发HNS还是既往放疗诱发的第二原发肿瘤，开展挽救性放疗都格外困难，预后不佳。

带电粒子束可实现剂量的局部提高和精确分布，用于治疗复杂解剖部位的肿瘤有显著优势。且碳离子与光子和质子相比，具有更高的线性能量传递（LET）和更高的相对生物效率（RBE）。两种特性的协同作用在治疗靠近关键OAR、具有放射抵抗的恶性肿瘤中提供了关键优势。本研究探索了碳离子调强放疗（IMCT）在局部复发或放射诱导的HNS的治疗。

本研究对上海市质子重离子医院的前瞻性数据进行回顾性分析。研究对象为既往手术和/或放疗后局部复发HNS（LR-HNS）和放射诱导第二原发HNS。放疗相关的急性和晚期毒性分别使用CTC AE4.0标准和RTOG晚期放射毒性评分系统评估。12个月的局部无进展生存率和总生存率（LPFS和OS）使用Kaplan-Meier方法计算评估。

2015年10月至2017年7月，共有19例连续的、非选择性的患者被纳入分析，其中接受碳离子放疗的患者16例，接受质子+碳离子联合放疗的患者3例。全组中位随访时间为13.1个月（1.57~41.10个月）。8例（包括6例软骨肉瘤和2例软组织肉瘤）为术后复发而未接受过放疗，11例接受过放疗（包括有或没有接受手术的），中位剂量为68 Gy（13~78 Gy）。

表1 患者基线特征

表2 患者前期放疗特征

表3 所有患者挽救性粒子束治疗汇总

全组患者的12个月OS为86.5%（图1c），全部3例死亡的患者均为第二原发肉瘤：1例为垂体瘤放疗后的小圆细胞肉瘤，在碳离子再程放疗后11.9个月出现局部进展；2例为鼻咽癌放疗后的骨肉瘤和未分化肉瘤，分别在碳离子再程放疗后5.6个月/3.3个月出现局部进展/鼻咽大出血。

2例横纹肌肉瘤和1例软骨肉瘤分别于碳离子放疗后4.76个月、2.0个月和0.33个月发生远处转移。2例第二原发软组织肉瘤/骨肉瘤和1例梭形细胞肉瘤的患者分别在碳离子再程放疗后3.76个月,8.51个月和10.17个月出现局部进展。治疗失败的6例患者中有5例为既往接受过光子放疗。

12个月的局部无进展生存率（LPFS）、无远处转移生存率（DMFS）、无进展生存率（PFS）分别为74.6％（图1a）、82.6％（图1b）、53.6％（图1d）。

图1 生存曲线

表4 1年PFS的Cox风险回归分析

单因素分析显示，OS与是否为第二原发肉瘤相关（P = 0.008），疾病进展与肿瘤原发部位相关（P = 0.038）。此外，局部区域复发和疾病进展与是否为再程放疗有关的趋势（分别为P = 0.086，0.076）。多因素分析中没有发现OS、PFS、LFFS及DMFS的独立预后因素。

18例患者按计划完成放疗，1例患者因原有疾病中断治疗。急性不良反应的类型和发生率见表5，远期不良反应的类型和发生率见表6。

表5 急性不良反应的类型和频率

表6 迟发型毒性的类型和频率

1例放射诱导第二原发肉瘤（既往因局部晚期鼻咽癌接受根治性光子放疗）的患者在碳离子放疗期间出现了蝶腭动脉的4级急性出血。由于出血的蝶腭动脉包含在首次放疗和碳离子再程放疗射野中，所以4级出血的不良事件被定义为放疗相关。最终该患死于严重（5级）出血。在本次碳离子放疗中左/右颈内动脉的最大/平均剂量分别为61.21 / 61.22 GyE和56.52 / 51.86 GyE。遗憾的是，尽管首程光子调强放疗的68 Gy全剂量可能涵盖了局部晚期鼻咽癌的两侧颈内动脉，我们尚无法获得确切的颈内动脉受照剂量。尽管如此，我们不能排除颈内动脉爆裂大出血是本次致命性出血的原因。

对于局部复发（包括既往接受放疗的和无放疗史的）的HNS患者，接受挽救性碳离子放疗的1年OS为100％，且未出现中重度急性或晚期不良反应。尽管该治疗在放射诱导的第二原发性肉瘤的患者中也是有价值的，但是继发于肿瘤进展或再程放疗的出血可能是该类患者的显著风险。目前还需要更积极的多学科策略以改善第二原发性HNS患者的治疗。