患者，男，60岁。

2018年10月：患者因右肾癌在我院泌尿科行右肾癌切除术，术后病理示：右肾透明细胞性肾细胞癌Ⅲ级。

患者术后恢复良好，自2018年11月起口服培唑帕尼（维全特），期间出现胸水、恶心、食欲不振、全身乏力、体重下降等不良反应。患者于2019年4月出现咳嗽咳痰、气紧、伴左背部疼痛，精神萎靡症状。于山西医科大学第一医院行全身检查，骨扫描结果示左侧肩胛骨及肋骨骨质代谢异常病变灶，考虑为恶性病变骨转移；肺CT结果提示为：肺转移，胸腔积液（图1）。

图1. CT复查结果

患者体力状况良好，PS评分为1分，建议行免疫治疗，患者综合考虑疗效和价格，坚持用信迪利单抗，于2019年4月16日开始使用信迪利单抗注射液200mg/3周，期间反应良好，无明显副反应。

 2019年5月5日使用信迪利单抗1周期后复查CT，可见胸腔积液消失，肋骨及胸膜处病灶缩小明显，效果十分显著（图2）。

图2. 2019年5月5日使用信迪利单抗1周期后的CT复查结果

2019年5月29日使用信迪利单抗3周期后复查CT，显示肋骨及胸膜处的病灶进一步缩小（图3）。

图3. 2019年5月29日使用信迪利单抗3周期后CT复查结果

在经过3个周期PD-1治疗后，患者病灶明显缩小，疼痛、咳嗽咳痰症状消失，食欲正常，精神状态明显改善。

患者为老年男性，右肾透明细胞癌术后半年余，术后1月起口服培唑帕尼，效果一般。2019年4月出现咳嗽、气紧以及左背疼痛等症状，复查后诊断为肾癌术后肺转移、骨转移。经3周期的PD-1单抗治疗，效果明显，胸腔积液消失，转移灶明显缩小。

专家点评

      

点评专家：孙立公教授

对于早期RCC患者，首选根治性手术切除，术后辅助治疗效果尚不明确。而对于晚期肾癌患者，其对传统的放化疗不敏感，以培唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼为代表的抗血管生成靶向药物、生物治疗IFN-α或白介素-２以及PD-１/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂是一线标准方案。有数据显示，85%的RCC都属于肾透明细胞癌，其因遗传异常引发了血管内皮生长因子（VEGF）的过度表达，其相关信号传导对肿瘤血管生成起到关键作用，是肿瘤进展和转移的重要决定因素，因此，RCC治疗的第一步就是抑制VEGF过度表达。

从本案例来看，患者在术后服用血管靶向药物培唑帕尼，效果并不理想，用药期间出现胸水、恶心、食欲不振、全身乏力、体重下降等症状，并于术后半年出现疾病转移。对于血管靶向治疗失败的患者，免疫单药纳武利尤单抗是标准治疗之一。CheckMate 025 Ⅲ期随机研究中，纳武利尤单抗用于先前至少经一线治疗的晚期透明细胞RCC，较依维莫司显著改善总生存（OS，25.0个月 vs 19.6个月），死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.002），客观缓解率（ORR）提高至5倍（25% vs 5%）。基于该研究的结果，我们在培唑帕尼治疗失败后采用了免疫单药治疗。信迪利单抗是我国第一个获批的与国际制药巨头礼来合作的中国PD-１抑制剂，已经在国内获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的治疗，其在其他瘤种中各种临床试验也在积极展开，并显示出良好的效果。相对于进口药物而言，信迪利单抗疗效不劣于同类产品，可及性好，且更具价格优势，因此二线治疗我们选用了信迪利单抗。

该例患者在使用信迪利单抗治疗后2个月（治疗3周期），症状明显改善，胸腔积液消失，转移灶明显缩小，疗效达PR。目前，患者应用此方案已6个周期，依从性非常好，未出现免疫相关并发症。验证了该药在肾癌治疗中的疗效和安全性。

值得指出的是，免疫联合抗血管生成靶向治疗在肾癌中也取得了非常大的进展。

 JAVELIN Renal 101为评估抗PD-L1单抗avelumab联合VEGFR抑制剂阿昔替尼作为晚期肾癌一线方案治疗效果的大型Ⅲ期临床试验。886例未经系统治疗的晚期肾癌患者，442例接受avelumab（10mg/kg，2周一次）+阿昔替尼（5mg，一天2次）治疗，444例接受肾癌一线标准治疗药物舒尼替尼治疗。有效率方面：对所有442例患者，avelumab+阿昔替尼组有效率51.4%，其中PD-L1阳性患者有效率55.2%；而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%。无进展生存期（PFS）方面：对于所有442例患者，avelumab+阿昔替尼组的PFS是12.5个月，而舒尼替尼组只有8.4个月，联合治疗可以降低36%的疾病进展风险；而对于PD-L1阳性的患者来说，avelumab+阿昔替尼组的PFS高达13.3个月，舒尼替尼组只有8.2个月，联合治疗可以降低49%的疾病进展风险。总生存期数据尚不成熟。相对于肾癌标准的靶向治疗舒尼替尼，avelumab+阿昔替尼的联合治疗方案可以使有效率翻倍，最高降低49%的疾病进展风险，给肾癌患者带来了更好的选择。鉴于优异的临床数据，早在2017年12月，美国FDA已经授予avelumab+阿昔替尼针对肾癌一线治疗的突破性药物地位。

2019年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上报告了关键的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-426的全部结果。该研究将PD-1单抗帕博利珠单抗与阿昔替尼联合用于晚期RCC的一线治疗。第一次中期分析的结果显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼可使死亡风险降低47％，显著改善OS（HR=0.53，P <0.0001）。对于另一个双主要终点PFS，与舒尼替尼相比，联合治疗使疾病进展或死亡风险降低31％（HR=0.69 ，P=0.0001）。联合组和单药组的ORR分别为59.3％和35.7％（P <0.0001）；完全缓解率分别为5.8％和1.9％，部分缓解率分别为53.5％和33.8％。OS、PFS和ORR的结果在所有IMDC（ International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，国际转移性肾细胞癌数据库联盟）风险组中是一致的，并且无论PD-L1表达如何。未发生预期外的不良事件。与舒尼替尼相比，这是第一个显著改善OS的联合用药方案。该方案因此很快获FDA批准为晚期RCC患者的一线治疗。

该例患者的成功治疗经历使我们对肾癌免疫治疗的疗效和安全性充满了信心。在今后其他病例的治疗中，我们也可以尝试在一线治疗中联用免疫和靶向治疗这把利器，为患者带来更大获益。

               

孙立公 教授

山西省肿瘤医院 康复二科