黄仲夏

主任医师 教授  研究生导师 北京朝阳医院西院血液与肿瘤科主任

中国抗癌协会骨髓瘤联盟专家
世界中医药联合会血液病专业委员会常务理事
京津冀中西医结合血液病联盟第一届理事会常务理事
中华中医药学会血液病分会常务委员
首都医科大学血液病学系系务委员
中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员
中国老年学学会血液淋巴委员会委员
中国医药教育协会血液病专业委员会委员
中国医药教育协会干细胞移植和细胞治疗专业委员会委员
北京抗癌协会中西医结合委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会理事
《白血病 淋巴瘤》、《肿瘤学杂志》等杂志编委
《中华内科杂志》、《中国肿瘤》等杂志审稿专家
中华骨髓瘤病友协会北京分会主席
“骨髓瘤病友”公共微信平台创建者

核输出蛋白1(XPO1)在包括多发性骨髓瘤(MM)在内的多种肿瘤中均有过表达。Selinexor(SEL)是一种新型、首创的口服的选择性核输出抑制剂，可阻断XPO1，将肿瘤抑制蛋白阻滞在细胞核内并激活其功能。SEL联合地塞米松(DEX)在三级难治性MM（接受过至少三种治疗方案的难治性多发性骨髓瘤患者）病人中可获得26.2%的总反应率(ORR)。来那度胺(LEN)联合DEX已被证实治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)可获得60%～76%的ORR。在临床前期的MM模型治疗中，SEL联合LEN至少表现为疗效相加的效应。全口服联合SEL/LEN/DEX(SRd)方案可能增加RRMM患者的反应率。

本研究为一多中心的开放标签研究，Ⅰ期剂量爬坡和Ⅱ期扩大试验旨在评估RRMM患者中SRd方案的药物最大耐受剂量、Ⅱ期推荐剂量(RP2D)及有效性和安全性。至少接受过1次治疗的患者可被纳入研究。SEL的剂量爬坡为80mg每周1次(QW)及60mg每周2次(BIW) 的2种方案，联合LEN每天1次25mg(QD×21天)和DEX 20mg BIW或40mg QW。在扩大试验中，患者接受SEL 60mg QW,DEX 40mg QW联合LEN 25mg QD的RP2D。本研究的纳入工作已完成。

共纳入24例RRMM患者，中位年龄67岁(49～84岁)，中位前期治疗次数为1次(1-8次)。在24例患者中，13名接受RP2D剂量的治疗。常见治疗相关不良事件(AEs)为典型1-2级，且可逆，包括恶心(58%)、食欲下降(42%)、乏力(38%)、体重减低(38%)、呕吐(33%)、便秘(25%)及腹泻(25%)。常见≥3级AEs包括血小板减低和中性粒细胞减少(各占63%)。24名患者中2名(8%)因AEs终止治疗。20名患者进行了疗效评估。之前未应用LEN治疗的12名患者中[中位前期治疗次数1次(1-5次)] ORR为92%，包括1例完全反应(CR)，2例非常好的部分反应(VGPR)，8例部分反应(PR)和1例病情稳定(SD)。前期应用过LEN治疗的8例患者中，1例PR，2例轻微反应(MR)，4例SD，1例病情进展(PD)。本研究中位随访时间7.8月，中位总PFS为10.3月，其中前期未经LEN治疗患者中未达到中位PFS，而前期有LEN治疗患者（包括LEN难治者）中，中位PFS为2.8月。

在未经来那度胺治疗的难治复发骨髓瘤患者中，全口服联合SRd(SEL/LEN/DEX)方案疗效显著，可获得92%的ORR。该研究表明，这这类患者中，SEL可以安全地与LEN和DEX联合以产生持久的抗骨髓瘤反应。