患者，女性，14岁，21三体，3个月时行胸腺切除术和房室缺损手术，14岁时出现发热、弥漫性淋巴结肿大、脾肿大、全血细胞减少和外周血EBV DNA升高（731,000拷贝/mL），支持治疗后缓解症状。2个月后症状复发，伴随EBV DNA升高（2,154,876拷贝/mL），淋巴结活检为非恶性EBV相关淋巴增殖性疾病。根据高甘油三酯血症和骨髓中的嗜血现象，诊断为EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。激素治疗1个月，临床症状和血细胞减少迅速缓解，炎症标志物和病毒载量降低。

之后病情又发作几次，表现为EBV DNA增加、发热、口腔溃疡、脾大加重、支持治疗可使淋巴结肿大缩小（图1）。Ig水平正常，但对疫苗的血清学反应不完整，淋巴细胞减少（870/μL），淋巴细胞亚群分析显示CD4淋巴细胞明显减少（220/μL 40L[510～1270/μL]），CD4+CD45RA+T细胞完全缺失，B细胞减少（20/μL[230～690/μL]），植物血凝素刺激后淋巴细胞增殖反应几乎消失，穿孔素表达、自然杀伤细胞活性和脱颗粒正常，CD3细胞持续活化（CD3+HLA-DR+细胞介于35%～51%［3.5%～9.5%］）。Sanger测序未发现SAP、XIAP、PRF1、UND13D、STX11、STXBP2和RAB27A致病性改变，FISH未发现22q11异常。

图1 外周血中EBV DNA的动态变化

症状发作1年后，病情急性加重，发热，呼吸困难，颈部、锁骨上、纵隔及腹部淋巴结增大，胸腔积液需引流。淋巴结活检符合DLBCL且EBER弥漫性阳性。PCR分析Ig基因确认了B细胞的单克隆性，t（8;14）阴性。初始给予减量化疗（表1），耐受好，后续化疗增加了剂量，治疗后发热消失，临床症状改善，第3周期后CT显示淋巴瘤完全缓解。化疗结束后EBV DNA持续阳性，给予2次抗CD20单抗，病毒DNA迅速消失，实行EBV阳性不相关供体外周血造血干细胞移植（HSCT），并给予移植物抗宿主病预防治疗。HSCT后5年，无证据表明淋巴瘤或EBV感染复发，患者为完全供体嵌合，状态良好。

表1 根据AIEOP LNH-97方案进行的化疗及剂量调整

免疫系统控制EBV感染的功能受损在该患淋巴瘤的发生发展中起着重要作用，患者体内负责控制EBV感染的T细胞明显受累，由于EBV对抗CD20单抗治疗反应好，所以受感染的细胞亚群很可能是B细胞。21三体患者胸腺产生的初始T细胞减少，但通常不严重，青春期末可恢复正常，该患者早期切除胸腺可能对免疫缺陷和控制EBV感染的功能受损发挥了作用。然而，通常情况下，即使是21三体，切除腺后感染病毒的风险也只是略有增加。此外，该患者还存在B淋巴细胞减少，这也不能用21三体或胸腺切除解释。该患者的免疫缺陷比预期严重，研究排除了慢性EBV感染和淋巴瘤的遗传学易感因素，包括PRF1、SAP和XIAP突变，但未研究导致控制EBV感染功能受损或联合免疫缺陷的其他遗传原因。根据血清学资料，EBV感染至少应在DLBCL症状出现前4～6个月发生，因此推测患者可能因未知因素经历了EBV再激活，但也不能排除患者长时间无症状的EBV复制。

患者本身也是治疗难题。儿童DLBCL常规治疗应以强化疗为主，但可导致严重毒副反应，而21三体是加重化疗相关毒性的重要因素。因此，该患者治疗之初采用了减量方案，疗效很好，症状和影像学迅速改善。HSCT时也考虑到了潜在的免疫缺陷可能会使病情加重，但外周血干细胞移植的使用可能使供者成熟T细胞进入了患者体内，这对长期控制EBV感染可能起到了一定作用。