徐瑞华

教授

南粤百杰、入选国家百千万人才工程
中山大学肿瘤防治中心院长
华南肿瘤学国家重点实验室主任
教育部科技委生物与医学学部委员
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会副理事长
中国医药生物技术协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员
《Cancer Communications》主编

               

王峰

副主任医师

中山大学肿瘤防治中心内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常务委员
主攻消化道肿瘤的内科治疗和靶向治疗，主持国家自然科学基金面上、教育部高等学校博士点基金等7项基金，参与863计划等多项重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology”“Annals of Oncology”“Cell Research”等杂志发表论文二十余篇，曾多次获 邀在美国肿瘤研究协会年会(AACR)、中国临床肿瘤学会年会等做口头报告

               

赵齐

博士

中山大学生物信息学博士
肿瘤防治中心博士后
长期从事生物信息学研究工作，在生物信息学模型构建和软件平台开发、肿瘤基因组大数据分析等方面有着丰富的研究基础。在“天河二号”超级计算机搭建了肿瘤基因组数据分析平台，作为骨干全程参与中山大学肿瘤医院生物信息平台建设。利用上述平台完成上千例肿瘤组学高通量数据的分析工作，具有丰富的软件平台开发以及组学数据分析经验。近些年在包括JAMA oncology, Cell research，Nucleic Acid Research等国际著名杂志上发表SCI论文30余篇，其中主要作者文章7篇（4篇IF>10），总引用600余次。

近年来，以免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗已经逐渐成为癌症的重要治疗手段。然而，并非所有患者都可以从该疗法中获益，准确区分ICI治疗有效人群对疾病管理和降低过度治疗具有重要意义。以往研究发现微卫星高度不稳定（MSI-H）可作为泛瘤种ICI治疗的分子标志物，PD-1抗体也被获批MSI-H晚期癌症适应证。但如何找到更多免疫治疗疗效预测指标是亟待解决的重要问题。

DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE和POLD1的突变会直接影响到DNA复制的校对和保真性。之前仅有个案报道PD-1抑制剂对携带POLE或POLD1突变的肿瘤患者可能起效，但缺乏大规模研究和临床试验证实。

为了探索这两个基因的突变是否可作为免疫治疗疗效预测标志物，徐瑞华教授团队通过对既往公共数据库进行检索，一共收集了47721例肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统地分析了POLE／POLD1基因突变频率，以及其与肿瘤突变负荷（TMB）和免疫治疗的关系。分析结果表明，在所有患者中，POLE和POLD1基因突变的频率分别为2.79%和1.37%；携带POLE或POLD1突变频率最高的瘤种包括非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。POLE／POLD1突变在泛瘤种的分布情况详见图1。在多种肿瘤中携带POLE或POLD1基因突变的患者TMB显著高于未携带者。

图1. POLE／POLD1突变在泛瘤种的分布情况

在接受了ICI治疗的实体瘤患者群体中，携带POLE或POLD1突变的患者总生存显著优于未携带者（中位生存期34个月vs 18个月，P=0.0038；图2A）。26%的POLE或POLD1基因突变的患者合并了MSI-H，即使去除这部分患者后其生存获益仍然十分显著（28个月 vs 16个月，P=0.025；图2B）。最后，多因素分析证实POLE或POLD1突变可作为预测ICI治疗生存获益的独立指标（P=0.047）。

图2.  在ICI人群中POLE／POLD1突变和野生型的生存分析比较

此外，徐瑞华教授团队已启动一项Ⅱ期临床研究，招募所有的POLE／POLD1基因突变晚期恶性肿瘤患者免费使用已批准上市的PD-1抗体（特瑞普利单抗）。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2748391

临床试验的具体细节可咨询：吕治达研究助理020-87342705