作者：李侗桐

2019年1月30日，《Nature Reviews Clinical Oncology》发表了一篇题为《Real- world data: towards achieving the achievable in cancer care》的综述，以肿瘤领域为例，详细介绍了真实世界数据。

在第一篇文章中，我们用一个表格举例了利用患者、治疗和结局真实世界数据（RWD）的经典研究，详见：利用真实世界数据做好研究：举例那些经典的真实世界研究（表）。

仅摘录部分表格内容，全部表格内容可点击上方文章链接查看

表格一目了然，但是能展示的信息相对比较简略，今天这篇文章，我们就来对涉及到的研究类型来做个更为详细的分析，帮助大家进一步认识真实世界研究。

疾病负担

注册登记用来收集和储存数据的癌症数据库，通过人群发病率和死亡率估算癌症的疾病负担，并为癌症的预防、筛查和治疗提供数据支撑，预测疾病趋势对卫生服务体系的需求变化。

由于中低收入国家的疾病负担正由传染性疾病转向非传染性疾病，癌症注册登记数据也逐渐在这些国家中用于追踪流行病学的变化趋势；同时，癌症疾病谱也逐渐从低收入人群高发病率的宫颈癌、头颈癌等转变为高收入人群高发病率的乳腺癌、结肠直肠癌或前列腺癌等。

RWD研究可以用来分析生物学病因会发生变化的病例，如病毒感染引发的癌症病例，这是临床试验无法做到的。癌症登记的发病率数据还可以评价预防和筛查的有效性，如乙型肝炎疫苗接种和宫颈癌筛查的有效性评价等。癌症注册登记数据还可以帮助分析癌症的地域分布趋势。

RWD研究在过去几年来逐渐受到关注，但其实流行病学专家已经基于癌症病因假设对注册登记数据做了几十年的深入研究。流行病学专家开发了针对不同研究类型，如病例对照研究和队列研究的RWD数据使用方法。在这些研究中，地理、移民以及时间趋势因素都被纳入到分析中。使用RWD数据也可以帮助分析吸烟、饮食习惯和肥胖对疾病的影响。

因此，临床医生应与流行病学专家合作，避免分析偏倚，保证数据质量。合理的跨学科研究团队应包括临床医生和流行病学专家：临床医生提出研究问题，确定数据分组的临床意义；流行病学专家进行数据分析，提高研究结果的准确性。

真实世界的患者情况

基于注册登记数据的研究可以提供总体人群的疾病分布信息，如人口统计学信息（年龄、性别和地理环境）、合并症以及疾病表现等。值得注意的是，临床试验的受试者多不能代表总体人群。

临床医生在选择治疗方案或向政策制定者解释研究结果时必须清楚，相比于临床试验，真实世界里的患者往往更加年长体弱。举例来说，利用RWD，可以通过埃德蒙顿症状评估系统（ESAS）等帮助研究者了解患者在临终时的疾病负担；这些真实世界的数据集包含了有助于姑息治疗规划的重要信息。

医疗可及性

RWD可以用来评估患者的医疗可及性。一些研究表明，许多癌症患者未得到充分的放疗、手术以及化疗。举例来说，大量既往研究提示，各类癌症的辅助化疗使用率较低。

在RWD研究中，研究者可以通过患者转诊数据中专科医生的诊断记录追踪患者病史。未得到充分治疗的原因可能在于外科医生的独立决定，未向肿瘤内科转诊，或患者与肿瘤内科医生讨论后的决定。如果存在两种可能的治疗方案，如手术或放射治疗，RWD可以追踪患者是否与外科医生、放射科医生讨论后做出的知情决定。

如前文所述，可以通过RWD识别出亚组人群，这些亚组人群的诊疗渠道受损，疾病负担分布不均衡。因此，研究者可以有针对性地为最需要的人群提供医疗服务。既往研究证明，经济收入水平与疾病负担、治疗和结局相关。

安大略省于21世纪初的一项研究表明，收入水平与癌症姑息治疗程度呈正相关。也有研究表明，农村和城市人群接受的医疗服务程度存在显著差异。一些RWD研究结果提示，不同种族之间存在卫生服务利用和疾病结局的差异，不同年龄患者也存在治疗率的差异。针对不同地区分析的研究也提示，抗癌治疗存在地区不公平性。基于这些结果，管理者可以有针对性地改善弱势人群的医疗服务环境，提高他们的医疗可及性。

RWD常用来分析癌症诊断和治疗的时机，以期通过干预来缩短诊治的延迟。既往RWD研究提示，诊治延迟、疾病分期与不良结局之间存在相关性。一项包含非洲五个国家1795名乳腺癌女性患者的队列研究结果显示，社会学因素与癌症在晚期确诊有关。公共卫生机构可以根据这一结果制定有针对性的健康教育和宣传项目，提升早期确诊率。

利用RWD还可以对比真实世界中的治疗、诊断检查与临床指南之间的差异，判断是否存在医疗服务不充分或过度医疗的情况。2015年发表的一项研究结果表明，诊断和监测乳腺癌的影像学检查使用过度，增加了医疗成本。另一方面，既往RWD研究提示，在真实世界中，放射治疗的比例比临床指南高。

上述研究对比了真实世界医疗行为与临床指南的差距，但确定最佳的医学检查和治疗方案本身就是充满挑战的。临床指南是依据RCTs研究结果制定的标准化治疗方案，但未考虑不符合纳入条件或不愿意接受治疗的患者结局。另一种方法是依据RWD评估真实世界中某种治疗的合理使用率，这是卫生管理者在制定政策和监测要求时常用的经验性分析方法。

医疗服务质量

RWD研究可以为政策的制定和落实提供支撑。这类研究可以通过对比不同医疗服务模式与临床指南的差别，帮助研究者发现医疗服务未得到充分使用的影响因素。RWD研究也可以发现真实世界中的差异，并找寻出现差异的原因，如医疗服务公平性、效率性以及临床不确定性等，就为RCT研究提出了新的问题。

如果真实世界中治疗方案有很多种，且疗效不一，那么RWD研究就可以分析各方案的差异，从而提升医疗服务质量。如果两种治疗方案的生存结局相似，RWD研究也可以提示选择发病率较低或成本较低的方案。

依据详细的治疗记录，研究者可以评估真实世界医疗服务的完整性。化疗或放疗记录可以用于评估治疗剂量，治疗完成率可以与RCTs和临床指南进行比较。在中低收入国家，未能完成治疗是大部分患者的主要问题；RWD研究可以通过分析不完全治疗的程度，探索相关影响因素。

RWD研究可以对RCTs研究进行补充，如尚未开展过大型RCTs的罕见病、罕见人群以及短期随访无法观察到的罕见不良反应等，都是RWD研究的应用范围。RWD研究最大的一项优势就是通过扩大队列范围或延长随访时间提高临床研究结果的外推性。

鉴于临床试验的治疗方案和患者群缺少代表性，RWD研究结果对临床医生和患者都具有重要意义。即使是常见病，RWD研究对罕见或延迟毒性（如乳房放疗后的心脏毒性）的分析也比RCTs全面。

真实世界的结局：在现实中检验

RWD对常见癌症结局的记录有助于研究者评估治疗质量。虽然癌症登记数据信息较少，大多只包括生存结局，但是新型RWD多包含患者症状、治疗诱发的毒性/合并症、器官保留率以及治疗成本等信息。比如，分析90天术后死亡率、再入院率以及化疗毒性死亡率等短期结局可以帮助医疗机构提高治疗质量。这些指标还可以帮助医生对比既往研究中或其他医生治疗的患者结局。

晚期患者的中位生存时间或早期患者的5年生存率等长期结局可以用来比较不同RCTs或医疗机构的治疗质量。如果预期结局和观察结局差距很大，就提示需要采取措施改进治疗质量。但其实这种现象常常发生，因为RCTs研究纳入的患者大多身体状态比较好，而真实世界患者的身体状态往往达不到这种水平，所以根据RCTs研究结果估计的生存结局往往与实际差距很大。

比如安大略省接受膀胱切除术治疗的3879例膀胱癌患者中，5年总生存率为36%，远低于美国一家医疗中心研究报告的66%（1054名患者）。此外，RWD还可以评估器官保留率、治疗毒性等传统结局以及患者自评和治疗成本等新型结局。

更高层面的分析

RWD研究可以全面地分析治疗质量，而不像其他研究只能局部对比两种治疗方案的优劣。通过RWD研究分析结局差异及其原因，与对比两种治疗方案有本质不同。举例来说，通过分析术后高死亡率和再入院率的原因，可以找到治疗存在的不足，从而改善治疗结局。

此外，RWD研究还可以用于分析外科医生治疗的患者数量和/或医院容量与复杂手术结局之间的关系，并已在安大略省、荷兰等地用于确定复杂手术的地域差异，提高治疗质量。

RWD可以打破界限，横向比较治疗结局。EUROCARE-4研究发现，欧洲23个国家的癌症结局存在显著差异，并提示医疗支出与癌症结局有关。这项研究结果促进了癌症治疗体系完善，调整了部分国家的医疗资源配置。RWD研究还可以分析中低收入国家的卫生服务体系，对比发达国家寻找差距、弥补不足。

RWD研究可以从社会层面估算治疗和疾病管理成本，为癌症筛查、预防和治疗的资源配置提供支持。为了改善人群结局，研究者需要找到影响治疗质量的因素，从而提出可行性建议。

下一篇课程我们将详细讲述疗效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER），敬请期待！

本文整理自综述：

Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jan 30. doi: 10.1038/s41571-019-0167-7.

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