FCR方案可改善年轻（≤65岁）、体能状态好（fit）且伴IGHV突变的CLL患者的无病生存，但IGHV未突变患者很少能获得持久的治疗反应。伊布替尼对CLL患者有效，无论IGHV突变状态如何，但需要持续治疗。研究人员假设伊布替尼联合FCR（iFCR方案）作为有限治疗时间的方案对年轻、fit的CLL患者具有治愈潜力。

图1 研究设计

研究人员在美国7个中心进行了这项多中心、开放标签、非随机、单臂2期临床试验，招募了65岁或以下、此前未接受治疗的CLL患者。初始队列（原始队列）不受预后标志物状态的限制，并且包括伴del（17p）或TP53突变的患者。在协议修订（2017年3月21日）之后，研究人员招募了一个额外队列（扩展队列），其中包括不伴del（17p）的患者。口服（420mg /d）伊布替尼7天，之后静脉注射氟达拉滨（25mg / m²，第1～3天）、环磷酰胺（250mg / m²，第1～3天）和利妥昔单抗（第1个周期的第1天375mg / m²;第2～6个周期的第1天为500mg / m²）达6个周期（28天为1个周期），同时连续口服伊布替尼（420mg /d）。响应者继续使用伊布替尼维持治疗2年，2年后骨髓中不能检测到微小残留病变的患者可以停止治疗。主要研究终点是在伊布替尼联合FCR方案最后1个周期治疗后2个月，获得完全缓解且骨髓中检测不到微小残留病变的患者比例。在接受至少1个剂量的研究方案治疗的所有患者中按协议方案进行分析。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02251548）注册，目前正在进行中。 

自2014年10月23日至2018年4月23日，该研究招募了85例CLL患者。83例患者中有4例（5％）检出del（17p），81例患者中有3例（4％）发现TP53突变；2例患者同时具有del（17p）和TP53突变。患者的中位年龄为55岁（IQR 50～58）。数据截止时，中位随访时间为16.5个月（IQR 10.6～34.1）。在85例患者中，28例（33％，95％CI 0.23～0.44）患者在伊布替尼联合FCR方案最后1个周期后2个月获得完全缓解，且骨髓中检测不到微小残留病变（p = 0.0035，与仅使用FCR方案时的20％相比）。研究期间，71／85例（84％）患者实现了骨髓中检测不到的微小残留病的最佳反应，1例疾病进展，1例死亡（伊布替尼维持治疗17个月后心脏猝死，考虑可能与伊布替尼相关）。最常见的各级不良事件是血液学事件，包括63例（74％）血小板减少，53例中性粒细胞减少（62％）和41例贫血（49％）。3级或4级非血液学严重不良事件包括3例（4％）3级心房颤动，2例（2％）3级肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia）。

图2 IGHV状态和响应类型的疗效评估

CLL患者使用伊布替尼加FCR方案治疗后，骨髓中检测不到微小残留病的患者比例不受预后标志物状态的限制。伊布替尼联合FCR方案有望成为年轻、fit CLL患者的有限治疗时间的前线方案。