张华

教授

主任医师，副教授
新医大一附院肿瘤中心二科主任
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委
中国医师学会肝癌内科专业委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
新疆抗癌协会理事
新疆抗癌协会乳癌甲癌专委会常委
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
新疆医学会放射肿瘤专业委员会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专委会委员
新疆抗癌协会心理社会肿瘤学专业委员会委员

张华教授：抗血管生成药物联合免疫治疗是当前比较热门的联合治疗模式，不论是抗血管生成还是免疫治疗，最终都是为了最大程度调节肿瘤微环境，以达到治疗肿瘤的目的。

抗血管生成药物联合免疫治疗具体作用机制首先要看肿瘤新生血管对机体免疫的影响。众所周知，肿瘤自身血管杂乱无章，可以引起组织间灌注不足、低氧、低PH以及组织间液渗透压升高等，导致肿瘤微环境发生改变。肿瘤微环境的恶化，为肿瘤的发展提供了良好的条件，使机体免疫处于抑制状态，且对放疗、化疗等治疗均不敏感。同时，血管内皮生长因子（VEGF）本身又是免疫抑制因子，肿瘤微环境的改变，使其介导免疫逃逸，造成机体免疫处于一种抑制状态。另外，肿瘤微环境中释放的血管内皮生长因子（VEGF）、转移生长因子β受体（TGFβ）以及其他促血管生成因子，也在一定程度上加重血管的异常分化。而血管异常化又会导致T细胞在肿瘤组织周围聚集困难。再者，缺氧又可以使髓源性抑制细胞和调节性T细胞的活性被激活。上述因素均是肿瘤免疫治疗的不利因素，抗血管生成药物的应用，在一定程度上能够改变血管的杂乱无章状态，使得血管正常化，T细胞更容易聚集，并且可以解除免疫抑制状态，增强机体对免疫治疗和其他药物治疗的疗效，对机体免疫起到正向调节作用。

另一方面，机体免疫对血管生成的影响是非常复杂的，免疫抑制细胞的出现和效应T细胞的功能失活，使肿瘤的免疫微环境处于抑制状态。免疫检查点抑制剂的应用可以解除VEGF的免疫抑制，从而促进肿瘤血管正常化。两个药物相互交融、共同作用改善肿瘤微环境和疗效。从联合治疗角度来讲，抗血管生成治疗重塑了肿瘤血管微环境，而免疫检查点抑制剂一定程度上对免疫微环境进行了重塑，从而从免疫抑制状态转化为免疫许可模式。通过阻断VEGF介导的对树突细胞的抑制，使得肿瘤抗原与T细胞更有效结合，进一步激活T细胞活性，最终使得T细胞能够更加密集的浸润到肿瘤中，改善机体免疫抑制状态，以发挥最大的抗肿瘤作用。

就目前而言，恶性肿瘤的治疗已经进入到免疫治疗时代，从作用机制来看，抗血管生成药物联合免疫治疗具有较好的理论基础。实践是检验真理的唯一标准。从临床实践来看，免疫治疗联合抗血管生成药物确实可以给患者带来生存获益，应用前景一片光明。

张华教授：自2017年IMpower 150研究结果公布以来，该项研究一直是讨论的热点话题。IMpower 150研究是一项多中心、开放、随机对照、Ⅲ期临床研究，旨在评估阿特珠单抗（Atezolizumab）联合化疗加或不加贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗联合化疗对于未经化疗治疗的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。该研究分为3组，A组治疗方案为阿特珠单抗+紫杉醇+卡铂，B组治疗方案为阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂，C组治疗方案为贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂。

2018年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了该研究的无进展生存期（PFS）数据，结果显示，不论程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平、检测平台以及基因突变状态，B组患者PFS获益均优于C组。B组患者中位PFS可以达到8.3个月，而C组患者中位PFS仅为6.8个月，结果非常令人欣慰。2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了总生存期（OS）数据， B组和C组患者的中位OS分别为19.2和14.7个月。2019年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了驱动基因阳性肺癌患者的PFS和OS数据，B组和C组患者PFS分别为10.2和6.9个月。C组患者OS为18.7个月，而B组患者OS尚未达到研究终点。

上述研究结果提示，不论PD-L1表达水平、基因突变状态如何，抗血管生成药物联合免疫治疗可以给患者带来显著的PFS和OS获益，并且没有观察到新的不良事件发生，为我们的临床选择提供了依据。需注意的是，在该项研究中，对于野生型基因患者来讲是一线治疗研究，而对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者来讲属于二线治疗研究，研究结果表明，一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药后进展患者，接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗+化疗疗效非常好，这可以作为驱动基因阳性患者一线TKI耐药后的治疗选择之一。但是应该区分对待一线TKI耐药后的治疗，如有明确耐药机制，治疗选择应慎重，对于耐药机制不明的4药联合是一个很好的选择。

总体来讲，四药联合方案在客观缓解率（ORR）、PFS以及OS方面均优于贝伐珠单抗+化疗。从作用机制来看，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗可以改变肿瘤微环境，增加联合治疗的临床疗效。从临床实践来看，IMpower 130和IMpower 150研究均有EGFR和ALK阳性患者入组，然而，基因突变患者在IMpower 130研究并未显示出生存获益，IMpower 150研究却显示基因突变患者是可以从治疗中获益的，这种临床效应是否是由抗血管生成药物的加入所介导的还有待于进一步研究证实。

另外，从IMpower 150和IMpower 132研究中肝转移亚组患者单独分析可以发现，IMpower 132研究并未显示出肝转移患者从治疗中的临床获益，而IMpower 150研究显示出肝转移患者是可以从治疗中获益的。这种临床获益是否也是由抗血管生成药物的加入所致，同样值得研究者思考。在免疫治疗时代，要充分利用好现有治疗手段，使其与免疫治疗充分联合，以发挥最大化作用。

张华教授：我个人非常看好国产的原研产品，不论是从爱国角度，还是从学术角度来讲，我们都需要支持我们自主研发的产品。从我国自主研发的新药安罗替尼上市以来，有众多从安罗替尼治疗中获益的成功病例，这也使得临床医生对安罗替尼的应用充满了信心。安罗替尼作为多靶点的抗血管生成药物，可以作用于多个靶点，从前期应用基础及作用机制来看，安罗替尼联合免疫治疗具有更好的应用前景，但具体结果将有待于临床研究结果的证实。建议在多个瘤种中开展安罗替尼联合免疫治疗的临床研究，采用具备中国自主知识产权的抗血管生成药物和免疫治疗药物，在世界舞台发出中国声音。目前，国内有医院正在牵头做安罗替尼联合治疗的相关研究，对此我们充满期待。