北京大学糖尿病中心 纪立农

编者按:如何使2型糖尿病患者血糖控制达标是广大医生在临床实践中面临的一项巨大挑战。传统的2型糖尿控制策略已经在临床实践中显示出明显的局限性。 2006年8月,美国糖尿病学会(ADA)与欧洲糖尿病研究学会(EASD)最新公布的“血糖控制共识”,是在新的循证医学研究基础上产生的治疗理念的进步,值得临床医生学习和重视。

近年来,继糖尿病控制和并发症试验(DCCT)以及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)两项大型临床研究,分别在1型和2型糖尿病患者中证实了严格控制血糖可以显著减少糖尿病微血管并发症发生、发展的危险性之后,医生和患者已经对严格控制糖尿病患者血糖的必要性达成共识。但是,在近期国内外对糖尿病实际控制水平的调查研究显示,与DCCT 和UKPDS 试验结果发表前相比,2型糖尿病控制水平的改善程度并不令人满意。出现这种结局的原因除了目前尚无可随心所欲控制血糖的手段外,最主要的原因是医生控制血糖的理念陈旧。近些年来,随着人们对糖尿病自然病程的深入了解和新循证医学试验的完成,人们对治疗2型糖尿病的观念正在发生改变。

今年,国际上两大权威糖尿病学术机构——美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)组织相关领域的专家,专门就“非妊娠成年2型糖尿病患者的高血糖管理”进行讨论,并由此产生了新的共识。该共识文件已于2006年8月刊登在两个学会的官方期刊上[Diabetes Care 2006,29(8):554-9;Diabetologia 2006,49:1911-21]。以下就新共识与胰岛素治疗的相关内容作一简要介绍,同时对新共识进行解读。

此前,ADA和EASD分别发布的临床指南对血糖控制目标的建议并不统一。ADA的指南将理想的血糖控制目标定为HbA1c<7%,但对于条件允许的患者,建议在没有明显低血糖的情况下,尽可能使HbA1c接近正常水平(<6%)。EASD和国际糖尿病联盟(IDF)则推荐将血糖控制目标定为HbA1c<6.5%。但在本次共识文件中,ADA和EASD达成了一致意见,即将HbA1c≥7%作为2型糖尿病启动治疗或调整方案的判断标准。这将有助于消除许多医生的迟疑,让他们认识到,只要血糖不达标就应该开始治疗或改进方案,而不能等待或姑息。

为了方便临床医生的工作,ADA/EASD专家共识对何时开始治疗、何时需要调整以及如何调整治疗方案作出了明确的建议。图1和图3详细阐述了治疗步骤及胰岛素的启动和调整方案。现有的2型糖尿病干预治疗措施主要包括:生活方式干预、磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(TZD)、胰岛素、α糖苷酶抑制剂、格列奈类、肠促胰岛素类和胰淀粉样多肽类似物。然而,在本共识内推荐的主要治疗措施未包括后4类药物,原因是临床资料过少、降糖效果弱和(或)费用相对高等。

1. 早期启动二甲双胍或基础胰岛素治疗

2型糖尿病是一种主要和不良生活方式相关的疾病。既往的研究不仅证明生活方式干预具有减少和预防新发糖尿病的作用,也对糖尿病患者其他代谢紊乱和血压的控制有益。因此共识中将以改善血糖、血压、血脂、降低体重为目的的生活方式干预作为新发2型糖尿病起始治疗的重要组成部分,并贯彻始终。

但对大多数2型糖尿病患者而言,生活方式干预不能长期和有效地维持代谢目标。在认识到这一局限性后,ADA/EASD共识建议,2型糖尿病一经确诊就应联合生活方式干预和二甲双胍治疗。二甲双胍由于可有效降低血糖、不增加体重、价格相对便宜、单独使用时不发生低血糖,且在UKPDS和一些荟萃分析研究中被证明有大血管保护作用而受到共识的偏爱,因此建议二甲双胍作为与生活方式一起使用的治疗手段。临床研究显示,在不同体重的2型糖尿病患者中,二甲双胍均有较好的降糖作用。在本共识中,体重未被作为选择首选用药的依据。

在既往的治疗建议中,生活方式干预和二甲双胍联合治疗不能达标的患者,建议加用第二种降糖药物,胰岛素往往被用作三线或四线药物。但在本共识中,基础胰岛素治疗方案(主要指睡前使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH)被提升至与磺脲类药物和胰岛素增敏剂相同的二线治疗地位。

该共识将基础胰岛素治疗与磺脲类药物和胰岛素增敏剂同列为可供选择的二线治疗的主要依据是,目前没有确凿的循证医学证据显示其在血糖控制、β细胞保护和大血管保护等方面,磺脲类和胰岛素增敏剂比基础胰岛素更优越。相反,新的长效胰岛素类似物甘精胰岛素与中效胰岛素NPH所引起的低血糖副作用明显减少(图2),因此胰岛素的强大降糖作用就可以得到更好的发挥,尤其是在HbA1c≥8.5%的患者中,基础胰岛素治疗往往比加用其他药物更能使血糖达标。因此,在本共识中,对基础胰岛素治疗的评价是“最有效”。

对于那些有明显分解代谢紊乱的初诊2型糖尿病患者,单用二甲双胍治疗使血糖达标较困难。共识指出,这种情况应首选胰岛素治疗联合生活方式干预。分解代谢严重紊乱的糖尿病是指空腹血糖>250 mg/dl(13.9 mmol/L),或随机血糖持续>300 mg/dl(16.7 mmol/L),或HbA1c>10%,或出现酮症,或出现多尿、多饮、体重下降等症状。在这种情况下,需要通过快速调整胰岛素剂量来尽快使血糖达标。

2. 如何调整基础胰岛素的剂量和治疗方案

本共识另一个突出特点是,强调积极随访和积极调整治疗方案。

共识要求,对于使用基础胰岛素治疗的患者,应每天监测空腹血糖水平,每3天调整1次剂量,并以控制空腹血糖达标(70~130 mg/dl)为首要目标。只有当空腹血糖达标而HbA1c未达标时,才需要加用第2次胰岛素注射(图3)。以上建议符合当前对整体血糖水平与空腹血糖水平之间关系的认识。

即使是联合两种口服药物治疗的患者,也需要每3个月复查1次HbA1c,并根据HbA1c达标情况采用积极的调整治疗方案。对未达标者,加用基础胰岛素仍是患者的首选(图1),因为这类患者往往疾病已进入较晚期,胰岛素治疗不仅可以更好地控制血糖,还可以减轻β细胞负担,延缓病情进展。

对于HbA1c接近达标(<8.0%)的患者,共识也指出可以考虑增加第3种口服药,但是这种选择与加用基础胰岛素或强化胰岛素治疗相比,花费更高,降糖效果却并不理想。

今年Rosenstock等发表在Diabetes Care上的一项多中心、随机研究再次证明了这一点。研究者在217例使用2种口服降糖药(磺脲类+二甲双胍,而且磺脲类用量≥最大量的50%)但治疗不满意的患者中,比较了加用甘精胰岛素和罗格列酮对血糖的控制情况。研究结果显示,甘精胰岛素联合2种口服降糖药可以更好地降低HbA1c,而且基础血糖越高的患者从甘精胰岛素的治疗中获益越多。

另一项大型临床研究Treat-to-Target,在756例接受1种或2种口服药疗效不满意的患者中,观察了在原用药基础上加用甘精胰岛素或NPH的效果。结果显示,18周后,接受2种治疗方案的患者均获得了最大的降糖效果,两组均有约60%的患者达到HbA1c<7%。但是,由于NPH的作用曲线有明显的波动,在凌晨出现了明显的低血糖事件高峰(图2),因此真正安全达标(HbA1c<7%且未发生确定的夜间低血糖)的比例明显低于甘胰岛素组(26.7%对比33.2%,P<0.05)(图4)。该研究再次证明,对于口服降糖药治疗不满意需加用基础胰岛素的患者而言,甘精胰岛素是疗效好、安全性高的最佳选择。

此外,该共识还对在使用不同胰岛素治疗方案时的血糖检测时间作了详细的建议:如单独使用基础胰岛素时,应以检测空腹血糖为主,并依据空腹血糖的水平调整胰岛素剂量;如使用餐前胰岛素应该检测餐前血糖水平,并据此来调整上一餐前胰岛素的用量。与目前常用的检测餐后2小时血糖的做法相比,监测餐前血糖胰岛素可以更好地发现低血糖趋势,并可根据餐前血糖水平,较灵活地调整下一餐前胰岛素的使用量。

2型糖尿病在全球范围内的流行给卫生服务体系和患者带来了巨大的经济负担。人们已经认识到,尽早控制血糖并尽可能维持在接近正常的水平可以使糖尿病患者发生慢性并发症的危险性大幅下降。这也是ADA/EASD制定本共识的初衷。

本共识文件体现了当前糖尿病治疗的最新观念。新观念提醒我们,血糖不达标或不能维持达标就是及时启动、增加或制定新药物治疗方案的信号。其中,及早启动胰岛素治疗、积极随访和调整剂量是积极有效控制血糖达标的有效途径之一。