3 GPIIb/IIIa受体拮抗剂

在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，血小板活化后该受体构型改变导致与纤维蛋白的亲和性增加，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批准使用三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35-50%。包括：单克隆抗体阿昔单抗(abciximab);肽类抑制剂埃替非巴肽(eptifibatide)以及非肽类抑制剂替罗非班(tirofiban)。阿昔单抗的证据主要来自PCI患者。在非常规进行介入治疗研究的荟萃分析显示死亡率和心肌梗死的危险中等程度下降，其中未进行血运重建治疗的患者的获益不确切。国内目前仅有替罗非班。在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益对于PCI患者最明显，但发生出血并发症危险增加。

适应症：NSTEACS急性期治疗。采取药物治疗的患者，如果经过常规治疗包括双重抗血小板治疗后，出现缺血症状复发、心力衰竭、或严重心律失常而需要进行诊断性冠状动脉造影时，可以预先给予GPIIb/IIIa受体拮抗剂(埃替巴肽或替罗非班)或氯吡格雷负荷剂量。GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中疗效良好。高出血风险的患者应该慎用。

静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂导致血栓性血小板减少的发生率为0.5-5.6%。多数患者无症状或仅有轻微的出血，严重出血少见。所有患者应该在用药后8小时、每天及出血时复查血常规。严重(血小板小于10,000/L)的患者应该停药，发生出血时输注血小板，或补充纤维蛋白原(新鲜冻干血浆)，停药后通常2天出血消失。

中高危NSTEACS患者，尤其是肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者，可在使用口服抗血小板的基础上，加用替罗非班作为初始治疗。

GPIIb/IIIa受体拮抗剂必须与抗凝药物联合应用，可以选择普通肝素或低分子肝素。

综合评价缺血和出血危险，应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂期间，监测血红蛋白和血小板计数。

STEMI急性期溶栓治疗中，联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量纤溶药物，结果再灌注率提高，但出血风险也增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验，发现联合治疗可增加再通率，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少1.2%，对30天的死亡率几乎没有影响。联合用药组的严重出血明显高于纤溶治疗组(13.3%比4.1%)。

年龄大于75岁的患者，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。

4 关于抗血小板药物“抵抗”和药物相互作用

抗血小板药物“抵抗”越来越引起人们的注意，其更合理的说法应为对抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”，主要是指抗血小板治疗后在体外测定血小板聚集受抑制的程度在人群中的变异。临床中常常与在接受标准剂量抗血小板治疗的患者中仍然出现缺血事件复发互相混淆，缺血事件复发是多因素导致的，并不一定与血小板积聚受抑制的程度相关。氯吡格雷需通过细胞色素P450酶代谢才具有活性，标准剂量氯吡格雷大约只能抑制30%～50%的ADP诱导的血小板聚集。检验血小板活性的方法很多，但是目前没有统一、简便、可靠的方法评价抗血小板药物对血小板功能的抑制作用。

NSTEACS患者常常合并应用多种心血管药物，或因其他疾病合并应用非心血管病药物，药物的相互作用也是导致治疗“抵抗”的原因，最常报道的是非类固醇类抗炎药物(NSAID)和阿司匹林，氯吡格雷与他汀。布洛芬因与阿司匹林竞争性结合COX通道而影响其抗血小板作用。曾有研究报道药物相互作用可能导致氯吡格雷的生物利用度降低，尤其与通过CYP3A4或CYP3A5代谢的他汀合用，例如阿托伐他汀。但是在临床实践中，很少能发现合用的不良作用。相反，GRACE登记研究中发现氯吡格雷与他汀合用对冠心病患者的预后有良好的附加作用。

当与NSAID合用时，氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P4502C9的活性，而增加NSAID的浓度，导致出血副作用增加。同样，也不建议氯吡格雷与华法林联合，因为会增加出血的风险。临床实践中往往会出现既需要华法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情况，例如ACS合并心房颤动的高危人群，人工瓣膜置换术后等，此时需要严格监测INR，并尽量缩短联合用药的时间。

无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不需要常规检测血小板聚集抑制的情况。

服用阿司匹林和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs)。

氯吡格雷可与所有的他汀合用。

如果必须采用三重抗栓治疗(华法令+阿司匹林+氯吡格雷)时，将INR控制在最低有效范围(INR 2.0)并将三重抗栓治疗疗程尽量缩至最短。

三、特殊人群的抗血小板治疗

(1)老年人

对老年人抗血小板治疗的决策不但考虑生理年龄，还应个体化，相同年龄的老年人功能相差很多，包括一般状态、认知情况、合并疾病、预期寿命、患者的意愿和目标等。因老年人的药物代谢发生改变，使用药物应该根据体重和肌酐清除率进行调整。尽管年龄是出血的独立危险因素，但抗血小板研究中关于65岁以上老年人的亚组分析显示，老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，并且其绝对和相对获益在比65岁以下人群更显著。对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变，双重抗血小板治疗时，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg。急性期负荷剂量应该酌情降低或不用。

(2)肾功能不全患者

肾功能不全是ACS预后不良的独立危险因素。首先，要重视这些患者的循证治疗。另外，要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变。

(3)手术或有创操作时的处理

(3.1)择期手术患者

长期服用抗血小板治疗而面临外科手术或其他有创操作时，是否停用抗血小板治疗要平衡患者因手术带来的出血风险和停药后血栓事件的风险。

需要术前临时中断阿司匹林和氯吡格雷的患者，建议术前7天停药，术后24小时(第二天早晨)且止血充分后重新用药，不建议更早开始用药。也不建议常规测定血小板功能检测来监测阿司匹林或氯吡格雷的抗栓作用。

非心脏事件高危患者，手术时建议中断抗血小板治疗。但对于心脏事件高危的患者(除外心脏支架)计划进行非心脏手术，建议不停用阿司匹林，氯吡格雷至少停用5天(最好术前10天停用)。计划进行CABG手术的患者，不停用阿司匹林，但需停用氯吡格雷至少停用5天(最好10天)。如果术前停用阿司匹林，建议CABG术后6-48小时重新开始用药。植入裸金属支架术后6周内的患者，植入DES后12个月内的患者，需要进行外科手术，建议围术期继续阿司匹林和氯吡格雷。

如患者进行小型牙科手术、小型皮肤科操作、白内障手术等创伤较小的手术时：如正在服用华法林，建议继续服用华法林，同时口服止血药物。正在服用阿司匹林的患者，建议继续服用。服用氯吡格雷的患者，参照外科手术患者的建议。

(3.2)紧急手术的患者

口服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险，建议输血小板或给予止血药物。

四、出血并发症及处理

出血的定义

出血是ACS患者治疗中最常见的并发症，根据不同定义，严重出血发生率可以低于2%或高于8%。GRACE登记研究显示，出血提示患者预后不良，住院死亡率增加，并且与出血严重程度相关。出血除了血液动力学紊乱、致栓状态外，最重要的机制之一即停用抗血小板药物导致缺血事件反弹。急性期过后ACS患者的出血风险降低，但是双重抗血小板治疗仍然使患者长期出血的危险增加。CURE研究中，氯吡格雷治疗患者严重出血发生率明显增加，但致命性出血没有差异。

因此，预防出血与降低患者的缺血事件同样重要。根据严重程度，出血可以分为严重出血、致命性出血、大出血和轻微出血等，但是因不同定义，其发生率不同。严重出血通常定义为：重要脏器的出血，如颅内出血;出血导致血流动力学异常或血红蛋白明显下降超过5 g/dL。除外上述标准可定义为轻微出血。

出血风险的评估和预防

GRACE注册研究中严重出血的独立危险因素包括高龄、女性、出血病史、PCI、肾功能不全病史及使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，此外，抗栓药物超量，尤其是女性、老年人和肾功能不全的患者，使出血危险明显增加，肾功能不全可能最重要。强调正确评价肾功能，患者血肌酐水平不能反应肾功能，应该计算肌酐清除率。口服抗血小板药物，包括阿司匹林和氯吡格雷无需调整剂量，但是静脉GP IIb/IIIa受体拮抗剂需根据肌酐清除率调整剂量。推荐国外的两个常用出血危险评估系统GRACE 出血计分和CRUSADE出血计分系统来评估患者的出血风险。

出血高危患者在决定治疗策略及抗血小板时应该格外谨慎。某些方法或药物能够预防抗血小板治疗相关的出血，例如有胃肠道出血病史的患者口服抗血小板治疗，预防性应用质子泵抑制剂。选择更加安全的药物及适宜的剂量，尽量减少用药时间和联合用药。

出血的处理

一旦发生出血，轻微出血者可以不中断抗栓药物治疗。严重出血者应中断药物治疗并中和或逆转抗栓作用。

抗血小板治疗很难逆转，阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制剂，只有补充新鲜血小板后才能缓慢逆转。如果需要立即纠正只有输血小板，建议剂量按成人每0.5-0.7×1011/7kg体重。对于目前国内使用的小分子量GP IIb/IIIa受体拮抗剂，如患者的肾功能和基础状态下的血小板计数是正常的，停药4-8小时血小板功能即可恢复。但如需立即逆转，单纯输血小板还不够，因为即使停药后循环中还存在大量游离分子，应补充含纤维蛋白原的血浆。

输血的适应症：如需要纠正血流动力学异常(出血导致的低血压)或贫血可能需要输血，但输血有不利影响，应严格掌握输血的适应症，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或血红蛋白>80g/L ，可暂不输血。

五、非介入治疗ACS患者的抗血小板治疗的管理和随访

抗血小板治疗是ACS患者长期治疗的基石。患者在长期用药过程中，需要注意出血危险的监测和评估。在ACS治疗过程中，如发现血小板明显下降，要考虑到HIT或抗血小板治疗相关的血小板减少。阿司匹林和氯吡格雷相关的血小板减少报道很少。国外报道了11例严重血栓性血小板减少性紫癜的患者，均在服用氯吡格雷后14天内发生，其中10例患者需要进行血浆置换，1例患者死亡。随访中，注意有无胃肠道不适、黑便、皮肤瘀斑等，女性有无月经量过多。一旦可疑出血，立刻复查血常规、便潜血等相关检查。

结语

ACS患者中相当一部分患者因为各种原因采取药物治疗。药物治疗患者中很大一部分是高危患者，年龄较大、肾功能异常和其他合并疾病，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物过量等情况，预后差。大规模临床研究中通常没有包括这些患者，其治疗决策目前还不明确。这些患者往往又没有得到充分的药物治疗。

首先，应该对患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血危险的评估，以便确定其是否需要进行早期介入治疗。此外，加强患者的循证药物治疗。由于前瞻性临床研究设计的局限性，往往很难实现对抗栓疗效的更长期评价(例如，超过1年)，而指南基于临床研究的结果对之缺乏具体指导，因而在现实医疗情况下，ACS是否需要更长期的双重抗血小板治疗，有待临床医生更多的实践经验和探讨，针对病人应该个体化评估。更重要的是，对非血运重建患者应该严密随访，重视长期管理和二级预防，如抗栓和他汀等有效治疗，使其能够达到与PCI患者相近的临床预后