肝细胞癌（HCC）是全球第6大肿瘤，占癌症相关死亡的第3位。HCC常侵犯门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。PVTT是HCC预后较差的重要因素之一。BCLC分期系统推荐索拉非尼作为这类患者的唯一治疗策略。然而，PVTT的范围和严重程度与患者的预后显著相关。在一些合并PVTT、选择性可切除的HCC患者中，手术对比非手术可以给患者带来更好的生存。然而，一旦PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干，术后的预后非常差。采用手术联合多学科综合治疗的模式，有望改善这类患者的长期生存。

放疗已经广泛应用于晚期HCC，可以给患者带来生存获益。东方肝胆外科医院既往的一项回顾性分析显示，新辅助放疗可以降低部分HCC患者PVTT的侵犯范围，改善术后生存。程教授的这项研究旨在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估新辅助放疗的价值，并探索IL-6表达对放疗疗效的预测作用。

这是一项随机、开放的多中心对照临床研究。主要入组标准为年龄18~70岁，活检或欧洲肝脏协会无创标准确诊为HCC，HCC原发灶可切除，PVTT属于Ⅱ/Ⅲ型（即PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干）。患者按1∶1随机分配至新辅助放疗组或对照组。放疗模式为三维适形放疗，计划靶区的计划总剂量为18 Gy，3 Gy/次。采用mRECIST标准评估放疗疗效。主要研究终点为总生存期（OS），定义为从随机分组至肿瘤相关死亡的时间，次要终点为无病生存期（DFS），定义为从随机分组至首次发现肿瘤复发的时间，其他次要终点包括手术相关并发症和院内病死率。

2016年1月至2017年12日，共237例患者符合入组标准，排除73例患者后，164例参与随机分配，新辅助放疗组和单纯手术组各82例。在新辅助放疗组中，9例患者在放疗后出现手术禁忌证，最终接受非手术治疗[经导管动脉栓塞化疗（TACE） 7例；索拉非尼2例]。在单纯手术组中，患者直接进行手术，仅1例患者在随机后要求退出研究。两个治疗组患者的基线特征均衡。

放疗的总体缓解率为20.7%（17/82），未观察到完全缓解的患者，17例（20.7%）患者获部分缓解（PR），58例（70.7%）疾病稳定（SD），7例（8.5%）疾病进展（PD）。在17例取得PR的患者中，PVTT从Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型。在放疗后，2例患者出现3级肝脏毒性，因为肝功能不足，不适合进行手术。2例患者出现2级肝酶升高，在接受保肝治疗7天后恢复正常。

在新辅助放疗组中，2例出现2级肝酶升高的患者，延迟7天进行手术。9例出现手术禁忌证的患者，包括7例PD和2例3级肝脏毒性，未接受手术治疗，剩余73例患者在新辅助放疗后接受手术。所有患者在术中探查时均确诊合并PVTT。8例患者出现重大术后并发症（Clavien-Dindo分类为3级或更高），手术相关并发症和病死率，两组相当。

新辅助治疗组和单纯手术组的中位随访时间分别为15.2个月和10.8个月。在新辅助放疗组中，66例患者出现HCC复发，56例患者因为HCC死亡。在单纯手术组中，75例患者出现HCC复发，66例患者因为HCC死亡。新辅助放疗组和单纯手术组，6个月、12个月、18个月和24个月的OS率分别为89.0% vs 81.7%、75.2% vs 43.1%、43.9% vs 16.7%、27.4% vs 9.4%（P<0.001，图1A）。6个月、12个月、18个月和24个月的DFS率分别为56.9% vs 42.1%、33.0% vs 14.9%、20.3% vs 5.0%、13.3% vs 3.3%（P<0.001，图1B）。进一步进行亚组分析显示，在PVTT Ⅱ型患者中，新辅助放疗可以显著提高OS和DFS率（P=0.01和P=0.016）；在PVTT Ⅲ型患者中，新辅助放疗同样可以显著提高OS和DFS率（P<0.001和P=0.002）。

图1. 新辅助放疗组和单纯手术组的PFS和OS对比

采用单因素Cox回归模型分析与HCC复发和HCC相关死亡显著相关的因素，并将其纳入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示，新辅助放疗可以显著降低HCC相关的病死率和复发率，分别为HR 0.35（95% CI：0.23~0.54；P<0.001）和HR 0.45（95% CI：0.31~0.64；P<0.001）。

在新辅助放疗后出现PD的患者对比PR和SD的患者，基线血浆IL-6水平显著更高（P=0.047）。在HCC组织中，取得SD对比取得PR的患者，IL-6表达水平显著更高（P=0.018）。

这一研究显示，尽管新辅助放疗后，一小部分患者会出现PD或严重不良事件，但对于大多数患者而言，新辅助放疗是有效的，可以显著改善伴PVTT的HCC患者的OS和DFS率。IL-6可能可以作为放疗疗效的预测指标。