脂蛋白（a）[Lp(a)]浓度升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，包括冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病等。数据表明，即使在有效降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的情况下，Lp(a)也会增加心血管事件的风险。

在中国人群中，Lp(a)表现出独特的患病率，并以特定的方式调节各种心血管疾病。因此，明确Lp(a)在心血管疾病中的作用，对探讨中国人群Lp(a)患病率上升的防控措施具有重要意义。

近期，以中国医学科学院阜外医院李建军教授、首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授和赵冬教授以及北京协和医院严晓伟教授为代表的北京心脏学会在国际期刊JACC:Asia杂志发表科学声明，结合中国人口观察，介绍有关Lp(a)相关研究的详细情况，并提供关键参考意见。

既往血脂异常被认为是ASCVD的核心发病机制，人们普遍认为LDL-C是关键的血脂指标，也是ASCVD血脂干预的主要目标。然而，随机对照和真实世界研究表明，即使LDL-C水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。目前的证据表明，较高的Lp(a)水平预示着更高的心血管事件风险。

该专家共识提出以下建议：

1. Lp(a)水平存在地理和种族差异，中国人群的Lp(a)水平低于其他国家和地区。

2. Lp(a)水平主要由遗传因素决定，但也可能与一些非遗传因素有关。Lp(a)水平升高是冠状动脉疾病、缺血性卒中和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。

3. 建议对以下人群进行Lp(a)检测：

①ASCVD极高风险人群。PRIME研究（心肌梗塞前瞻性流行病学研究）表明，Lp(a)是冠心病的预测因子。此外，Lp(a)水平与复发性心血管事件的风险独立相关，Lp(a)测量有助于及时干预，以减少心血管事件的重复发生。

②有早发性ASCVD家族史的个体（男性<55岁，女性<65岁）。有早发性ASCVD家族史的个体患心血管病的风险增加。这些人也与较高的动脉粥样硬化负担有关。Lp(a)水平升高会进一步加剧这种风险，因此对于有早发性ASCVD家族史的患者，Lp(a)检测是必要的。

③Lp(a)水平≥90 mg/dL（200 nmol/L）的个体的直系亲属。Lp(a)分子的遗传占主导地位，检测Lp(a)可能对Lp(a)水平严重升高（≥90 mg/dL或≥200 nmol/L）的患者的直系亲属有用。

④家族性高胆固醇血症或其他类型的遗传性血脂异常。Lp(a)水平是家族性高胆固醇血症患者ASCVD的独立预测指标之一，是ASCVD的重要诱发因素，也是家族性高胆固醇血症级联筛查期间的指标。既往研究表明，Lp(a)检测对家族性高胆固醇血症患者有益。

⑤钙化性主动脉瓣狭窄患者。Lp(a)水平升高是钙化性主动脉瓣狭窄的潜在危险因素，对于Lp(a)水平升高的患者，可能需要更早的干预。Lp(a)检测可指导治疗并延长随访间隔。

4. 不同国家的指南和共识建议对增加的心血管风险使用不同的Lp(a)临界值，其中临界值为50 mg/dL是最常见的。加拿大2016年心血管学会成人心血管疾病的血脂异常管理指南认为，Lp(a)≥30 mg/dL是心血管疾病的危险因素。根据中国人群的现有数据，我们也赞成Lp(a)临界值为30 mg/dL，高于该值时心血管疾病风险显著增加。

5. 关于Lp(a)的实验室检查：①应使用对 apo(a)异构性不敏感且不与纤溶酶原发生交叉反应的单克隆抗体；②应使用可追溯到世卫组织/IFCC SRM-2B的校准材料；③Lp(a)可以用质量浓度或摩尔浓度的值来报告（摩尔浓度是首选）。但是，没有固定值用作质量浓度和摩尔浓度之间的转换因子。

6. Lp(a)水平升高有2个主要管理原则：第一个是降低整体ASCVD风险，第二个是控制所有相关类型的血脂异常。

（1）生活方式干预：饮食和运动干预不能直接降低Lp(a)水平，但采取积极措施控制其他心血管危险因素，对于降低Lp(a)升高患者的总体心血管风险至关重要。对于Lp(a)水平升高但ASCVD风险较低的患者，应鼓励生活方式干预。对于ASCVD中危或高危的患者，除了生活方式干预外，建议进行降LDL-C疗法。

（2）他汀类药物治疗：降低LDL-C水平也有助于降低Lp(a)升高引起的心血管事件风险。2018 年ACC/AHA胆固醇指南建议：对于一级预防，ASCVD中危人群（10年ASCVD风险7.5%~19.9%），Lp(a)≥50 mg/dL或≥100 nmol/L是危险因素，可以考虑中等或高强度他汀类药物治疗。值得注意的是，即使LDL-C保持在较低水平，Lp(a)水平升高的患者的主要心血管不良事件风险仍然明显高于Lp(a)水平低的患者，表明与高Lp(a)水平相关的风险不能通过降脂药物（如他汀类药物）或保持正常的LDL-C水平完全消除。因此，一些Lp(a)水平升高的患者可能受益于更积极的LDL-C降低治疗。建议对Lp(a)≥30 mg/dL的ASCVD患者进行他汀类药物治疗，直到LDL-C水平低于55 mg/dL。

（3）烟酸：烟酸可以将Lp(a)水平降低约23%。但AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究表明，在ASCVD高风险患者中，包括Lp(a)水平升高的患者，在他汀类药物治疗的基础上使用烟酸并不能降低CVE风险。相反，严重不良事件的风险增加了。因此，专家小组认为烟酸降低Lp(a)的临床意义有待进一步探讨。

（4）PCSK9抑制剂：现有数据表明，针对PCSK9的单克隆抗体和靶向PCSK9信使RNA的小干扰RNA可以将Lp(a)水平降低20%~30%。专家小组建议，对于Lp(a)≥30 mg/dL的ASCVD患者，应考虑中等强度和最大剂量的他汀类药物和依折麦布联合使用，以保持正常的LDL-C 水平，包括额外使用PCSK9 抑制剂。但是，基于药物经济学和现有证据，不建议在任何人群中使用PCSK9抑制剂降低Lp(a)作为主要目标。

（5）脂蛋白单采术（LA）：LA后Lp(a)水平可即刻降低50%~70%，LA后1周内平均降低30%~35%。考虑到LA的局限性（操作复杂、潜在的并发症、低成本效益比，以及很少有国内中心符合LA资格），专家小组不推荐将LA作为Lp(a)水平升高的常规治疗。根据国外经验和建议，如果进行了充分的LDL-C降低治疗并控制了其他危险因素，但仍Lp(a)≥60 mg/dL伴动脉粥样硬化进行性加重，可考虑LA。

（6）开发中的新药：RNA靶向治疗对靶向mRNA表现出高选择性和亲和力，已成功应用于许多疾病。RNA靶向治疗也是最有可能被批准用于降低Lp(a)的干预措施。靶向肝脏LPARNA的反义寡核苷酸可以沉默apo(a)基因表达，从而阻断apo(a)合成，降低循环中的Lp(a)水平。在已经完成的I期和II期临床试验中，反义寡核苷酸将Lp(a)水平降低了80%以上，并显示出良好的安全性和耐受性。目前，一项评估反义寡核苷酸对Lp(a)水平升高患者心血管结局影响的全球III期临床试验正在进行中（HORIZON研究）。该研究是首个关注Lp(a)水平升高患者心血管终点的全球研究。此外，靶向LPARNA的小干扰RNA疗法仍处于早期研发阶段（NCT03626662）。

（7）其他药物：据报道，胆固醇酯转移蛋白抑制剂Mipomersen可将血浆Lp(a)水平降低20%~30%。然而，缺乏支持其心血管获益的证据。

小结

本文综述了近年来在中国人群中Lp(a)相关研究的新进展，引用了大量的中国人口研究，以进一步确定Lp(a)的下限值，并建议Lp(a)的下限值为30 mg/dL而不是50 mg/dL。此外，也为Lp(a)在中国人群中的研究提供了未来的方向；对了解Lp(a)在中国人群心血管疾病中的作用和功能，改善Lp(a)升高患者的健康状况和预后具有一定的科学意义。

来源：

Jian-Jun Li, Chang-Sheng Ma, Dong Zhao, et al. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease in Chinese Population: A Beijing Heart Society Expert Scientific Statement JACC: Asia, 2022;2:653–665. 

编辑/排版：医心编辑部

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