1913年密西根大学的 Aldred Warthin教授最先报道了G家族，100余年前的他就敏锐地意识到G家族患者可罹患多种类型肿瘤，包括结直肠癌、胃癌、子宫癌等。现密西根大学团队已追踪G家族5代，评估了这一特殊家族中最常发生的癌症类型（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、脑肿瘤和卵巢癌）以及罹患癌症的风险。Henry Lynch教授首先将与G家族类似的表现命名为遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，但实际上患者不仅仅表现为结直肠癌，还可出现大量其他类型癌症，而且明确了致肿瘤原因为错配修复基因缺陷，所以为了更好地体现疾病临床表型多样性的特点并纪念Henry Lynch教授，现统称为林奇综合征，这一命名的确立标志着人们开始真正关注并理解林奇综合征的定义、患者治疗以及相关基因改变。

随着时间的进展，评估林奇综合征患者及其家属罹患癌症风险的手段也在不断进步。密西根大学的 Elena Stoffel 教授与遗传学家合作，根据特异性的基因突变、癌症类型、性别和年龄评估终生罹患某种类型癌症的风险。评估结果显示，年轻人罹患癌症的相对风险更高，老年人的相对风险也增高，只是不如年轻人明显。风险评估可以为患者和家属提供罹患癌症可能性的相关信息，有助于决定如何对其进行治疗和管理。

统计学分析方法为研究基因外显性提供了大量信息，而且可以对人生任何一个时间点进行评估，Giovanni Parmigiani、Danielle Braun和其同事发明了这种评估工具，使得统计学分析变得很容易。ASK2ME网站（https://www.ask2me.org/）对相关文献系统总结后制作了计算器，只要输入致病性基因、性别、年龄以及既往手术、肿瘤病史等信息，即可得到罹患与致病基因相关癌症的发病风险，并附有未携带致病基因匹配者患癌风险作为对照，同时还能给出有针对性的推荐，推荐内容汇集了包括NCCN指南在内的所有指南内容，通常这些指南所包含的内容是最前沿的进展。计算器实时更新，新的内容不断纳入以保证现阶段的最准确性，因此患者的评估也应随计算器同步更新。对一些并不确定的癌症综合征的新的临床表型，会以参考形式列举出来。

例如25岁女性携带MSH6突变，无手术史、无癌症病史，采用ASK2ME计算器评估其发生癌症风险。结果显示结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌发生的可能性较大，发生可能性较低的癌症包括脑肿瘤、小肠癌、胃癌、上尿路癌和尿道癌，并分别列出上述每种肿瘤的发病风险；与MSH6突变相关性证据不充分的肿瘤包括肝胆肿瘤、肾癌、胰腺癌、皮质腺癌，未列出每种肿瘤的发病风险。总之这个计算器功能相当强大，对评估患者可能罹患癌症风险以及临床管理提供了有用的证据，不足之处是缺少罕见癌症的风险评估。

为进一步评估林奇综合征少见癌症的发病风险，Fay Kastrinos教授与密西根大学合作，研究携带MLH1、MSH2或MSH6突变个体终生罹患胰腺癌的风险，主要是与SEER数据库中的数据进行比较，结果显示总体患胰腺癌风险增加至9倍，20至40岁的年轻人的风险更高，为30倍，50至70岁人群的风险为5倍。

ASK2ME分析结果中亦未将前列腺癌纳入其中，但确实有一部分前列腺癌与错配修复缺陷有关。 Victoria Raymond教授评估了林奇综合征家庭成员终生罹患前列腺癌的风险，结果证实携带错配修复缺陷的个体发生前列腺癌的相对风险的确增加。需注意的是，目前对新诊断的前列腺癌存在认识偏倚，并不推荐所有前列腺癌进行林奇综合征筛查，但如果治疗决定会因此改变则另当别论。

对林奇综合征临床表型有了较多了解后，接下来将对遗传学检查和风险评估的作用做进一步评估 。Greg Idos 和Allison Kurian两位教授的团队开展了一项前瞻性队列研究，共招募 2000 例患者，对包括 BRCA1、 BRCA2以及错配修复基因在内的25个基因进行检查，根据风险评估模型，招募者携带突变的可能性超过 2.5% ，或是表型与已知癌症遗传综合征相似，既往均未接受过遗传学检查。研究作了两项非常有意义的工作，一是调查了招募人员是否想了解有关待检基因的一切相关信息，甚至是一些意义尚不明确基因变体的作用，绝大部分人员表示想要了解一切相关信息，即便这些信息目前还没有明确解释；二是招募人员的家庭成员也对检查结果的相关信息有所了解，并被鼓励参与到研究中来，现在研究随访的内容包括了所有参与检测的家庭成员信息。该研究显示，检测结果阴性者和检测发现意义不明突变者的结果并无显著差异，所以携带意义不明突变者不必恐慌。

来自纪念斯隆凯特肿瘤中心的IMPACT研究纳入超过 10000 例患者，进行了肿瘤-正常组织的配对体细胞突变和胚系突变检查，根据基因突变特征对患者进行分类，对高肿瘤突变负荷者做进一步研究，结果发现，二代测序显示的高肿瘤突变负荷是错配修复缺陷的主要表型，意味着存在微卫星不稳定，此类患者最高发的肿瘤是结直肠癌，然后是子宫内膜癌、食管癌、胃癌，与家族G中的癌症分布趋势一致。很重要的一点是，高肿瘤突变负荷癌症类型不仅包括小肠癌和膀胱癌这些一直认为与林奇综合征密切相关的癌症，甚至软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫肉瘤、非小细胞肺癌、头颈癌亦与林奇综合征相关，虽不是典型表现，但依旧是林奇综合征的组成部分，在临床实践中应予考虑。

IMPACT的研究者认为，肿瘤突变和肿瘤突变负荷的意义非常重大，研究中37%的参研人员携带具有临床意义的改变 ，其中前5000例患者中的11%参加了后续基因组匹配的临床研究，研究的最终目标不仅仅只是林奇综合征的临床表型，更重要的是MSI-H或是错配修复缺陷肿瘤有了帕博利珠单抗的跨瘤种治疗，IMPACT研究支持一系列肿瘤都可能获益于这一治疗，其广泛程度远超我们想象。越来越多的医生在实验研究和临床实践中开始评估肿瘤的突变特征，其中也包括肿瘤-正常组织的配对研究。进行肿瘤-正常组织配对研究最突出的组织是由19个肿瘤中心组成的肿瘤研究信息交换网络组织，拟招募超过 250000例患者，采用相同标准进行配对测序检查。

林奇综合征不断增加的临床表型已远远超过既往所知，这对临床实践有着重要的指导作用。林奇综合征和其他常见遗传性癌症综合征的基因组合检查安全有效，并能指导患者及其家族成员进行罹患癌症的风险评估。遗传学标志如肿瘤突变负荷或是突变特征与错配修复缺陷密切相关，均可影响临床实践。