过去20年中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极大改变了CML治疗，成年患者的预期寿命几乎与年龄匹配的健康人相同。伊马替尼也改善了儿童CML预后，第二代TKIs（2G-TKIs）达沙替尼和尼洛替尼近期批准一线治疗儿童CML，扩大了儿童CML治疗选择，使得异基因干细胞移植（allo-SCT）成为三线治疗。然而，儿童在TKIs治疗期间生长活跃，副作用完全不同于成人。TKI治疗获得深度持续分子反应时允许成人患者停用TKIs，这对儿童青少年患者减少TKIs相关副作用更为有益，但数据有限，仍需进行前瞻性研究。

患者女，8岁，因疲劳就诊，脾脏肋下10cm，肝脏增大，白细胞150 × 10⁹/L，血红蛋白10.2g/dL，血小板928 × 10⁹/L，骨髓穿刺和活检结果符合CML，慢性期（CML-CP）。每日口服伊马替尼340mg/m²，最初耐受良好，1个月内血细胞恢复正常，3个月时定量聚合酶链反应（PCR）BCR-ABL1转录水平25.9% IS (国际标准化比值)，虽逐渐下降，但12个月时仍为2.5%IS，患者未曾漏服伊马替尼，突变分析未见BCR-ABL1突变。

儿童CML诊断与成人相同，目前成人一线治疗有4种TKIs（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼），儿童一线治疗TKIs包括伊马替尼和2G-TKIs达沙替尼、尼洛替尼，多药可选使一线治疗的选择颇具挑战，但在治疗反应不佳时也为医生提供了更多的治疗选择。

选择TKIs时，需权衡多种因素，对伊马替尼疗效、毒性和并发症的了解多于其他TKIs，同时也需关注药物可及性、使用便捷性和费用等。伊马替尼和达沙替尼每日1次，可与食物同服，而尼洛替尼每日2次，给药前2小时和给药后1小时应避免进食，这些限制会影响治疗选择。仿制伊马替尼相对更便宜。

此外，在成人患者的研究中，2G-TKIs诱导分子缓解速度和深度优于伊马替尼，但无生存优势。通过比较伊马替尼与2G-TKIs治疗儿童青少年CML的结果，2G-TKIs分子反应率与成人患者类似，6个月和12个月分子反应深度更优，但18个月反应深度无显著差别。2G-TKIs有较高毒性，包括严重的血管闭塞事件，但儿童病例（如达沙替尼所致胸膜或心包积液）报道很少。因此，如果费用可承担，那么2G-TKIs是儿童CML很好的一线治疗选择，因为儿童涉及TKIs将来停药的问题。总之，对于儿童CML，在一线选择TKIs时，应仔细权衡疗效、安全性、可及性、费用和治疗目标等因素。

尚无儿童专用治疗反应标准，可采用NCCN指南或ELN标准。以病例1为例，患者初始TKI治疗反应欠佳，根据NCCN指南，12个月时BCR-ABL1转录水平2.5%是TKIs耐药的提示，ELN标准则直接认为治疗失败，NCCN指南允许转换TKIs或继续使用相同TKIs治疗。此时，应进行如下处理：（1）评估治疗依从性；（2）BCR-ABL1突变分析、细胞遗传学分析以及骨髓BCR-ABL1转录比；（3）考虑寻找allo-SCT供体。

BCR-ABL1激酶结构域突变可导致TKIs耐药，但也有非BCR-ABL1原因。治疗反应差者（原发耐药）和初始应答丢失者（继发耐药）推荐突变筛查，BCR-ABL1转录比率急剧增加应怀疑治疗依从性，因为ABL1激酶结构域突变TKI耐药时突变克隆扩增缓慢。每个TKI对已明确的突变有着不同的失活模式，因此，选择TKIs时需考虑特定的突变。帕纳替尼是唯一有效治疗BCR-ABL1 T315I突变的TKI，但未批准用于儿童患者，应用经验较少，安全剂量未确定。伊马替尼治疗失败未发现突变者，建议转换为2G-TKIs，前3个月每月监测1次。按照成人标准，出现治疗反应者继续治疗，每3个月监测1次。按照ELN/NCCN标准，2G-TKIs治疗仍不佳或失败者，考虑行allo-SCT。

患者男，13岁，确诊CML-CP后每日服用伊马替尼300 mg/m²，根据ELN指南获得标志性反应，副反应骨痛和肌肉痉挛，布洛芬治疗有效，治疗12个月后副反应消失，24个月时达MR⁴（BCR-ABL1转录≤0.01%IS）。但30个月时，MR⁴丢失， 1个月后再评估BCR-ABL1转录水平增加1倍（0.27%），未检测到激酶结构域突变。患者自述过去4个月未服用伊马替尼，因其在互联网上看到深度分子反应患者可安全停用TKIs，未与父母或医生讨论停药决定。经心理咨询后，该患者同意以同样剂量重新开始伊马替尼治疗，并于6个月内达MR⁴。

对于患有慢性但可能危及生命疾病的儿童青少年，治疗依从性的问题比较常见，依从性差的原因包括持续治疗、使用多种药物、症状周期性缓解期以及忘记服药。临床实践中，应提示患者每月伊马替尼累积剂量缺少10%（如每月3天）可影响治疗反应。对于青春期患者，其治疗依从性差，治疗失败时应首先考虑治疗依从性问题，然后再探讨耐药性的可能。

研究表明，伊马替尼一线治疗早期最佳治疗反应与良好的长期结果相关。停用伊马替尼并维持无治疗缓解已在成人患者中得到证实，但非专业媒体报道中往往只强调中断治疗所需的治疗反应深度，忽略了其他停药条件。临床医师也应注意依从性差也可能源于副作用，并且对于患者而言，这些被医师认为可忽略不计的副作用是不可接受的，特别是青少年患者。因此，每次随诊时均应询问患者是否按时服药，并反复讨论按医嘱服药对获得良好治疗结果的重要性，同时，尽早发现并解决所有可能导致患者治疗依从性差的原因。

患者女，7岁，因CML-CP每天服用达沙替尼60mg/m²，反应良好：BCR-ABL1 3个月时5.6%IS，6个月时0.9%IS，12个月时0.08%IS，获得主要分子反应（MMR），24个月时MR4并维持5年。诊断时，患者的身高在正常范围内，Tanner1；达沙替尼治疗12个月后，生长减慢；11岁时进入青春期，出现快速生长乳房发育，Tanner2；13岁时月经初潮；14岁时身高为Tanner5。

患者TKI治疗反应很好，但有明显生长延迟。儿童TKI治疗期间也是生长活跃和身体发育的关键期，不同程度的生长减慢均有报道，可能是骨矿物质和维生素D代谢改变以及生长激素-胰岛素样生长因子1激素轴破坏所致。动物研究表明，TKIs治疗可影响骨强度和男女性腺功能，但TKIs对性腺功能的长期影响尚不清楚。对于长期服用TKIs的青少年，每4～6个月随访发育是合理的，如出现青春期推迟或性激素缺乏，强烈推荐内分泌科检查。儿童接受TKIs治疗时，未观察到明显的心血管并发症，但可能需要更长的时间才会显现。对于年轻患者，终生TKIs治疗可能对生活质量产生重大影响，因此将长期毒性降至最低非常重要。

研究表明，达到深度持续分子缓解时，停用TKIs并维持无治疗缓解具有可行性。满足以下条件的患者中，约50%的患者可成功中止TKIs治疗：（1）TKIs治疗持续至少3年；（2）MR4或更好维持2年。2017.1版之后的NCCN指南列出了非研究情况下成人CML停用TKIs的严格标准，但儿童CML更为侵袭，与成人CML的生物学特征不同。在小样本研究中，儿童TKIs停用后的结果并不理想，还可引起戒断症状，如肌肉骨骼痛，成人TKIs停用后还可导致神经认知功能障碍，这种变化在幼儿中更为显著。儿童肿瘤学小组正计划开展儿童CML停用TKIs的研究。

患者女，9岁，疑为ALL，肝脾肋下3cm和5cm，白细胞320,000 /mL，59%原始细胞，10%早幼粒细胞，8%晚幼粒细胞，5%粒细胞，1%单核细胞，11%嗜碱细胞，5%嗜酸细胞和1%淋巴细胞，血红蛋白8.5g/dL，血小板42,000/mL。骨髓细胞流式细胞检测显示，80%的原始细胞为淋系细胞（CD19+、CD20+、TdT+、HLA-DR+），细胞遗传学15个中期分裂相中14个为 t（9；22）（q34；q11），附加染色体畸变为三体8和inv（7）。e1a2 BCR-ABL1 转录本，编码p190，诊断淋系急变期CML。BCR-ABL1激酶结构域无突变，给予改良ALL诱导治疗，伊马替尼500mg/m²每日1次，第16天加用。第15天骨髓穿刺见15%原始细胞，第33天完全缓解，BCR-ABL1/ABL1比率40%，继续伊马替尼治疗，3个月时降至12%，无HLA匹配供者，继续伊马替尼单药治疗，每月监测，BCR-ABL1/ABL1比率稳定下降（6个月时2%，9个月时0.3%，12个月时0.15%），15个月时≤0.1%，TKI剂量减少到300mg/m²/天，每3个月监测1次。诊断4年后，BCR-ABL1/ABL比率仍≤0.1%，目前伊马替尼治疗中，仍未找到匹配供者。

儿童进展期CML包括加速期（CML-AP）和急变期（CML-BP），病例很少，治疗经验有限。5例儿童CML进展期患者TKIs治疗获得形态学和细胞遗传学缓解，接受allo-SCT后重新启动TKIs，平均随访38个月时，100%存活。

来自儿童青少年CML研究国际注册中心的数据显示，37例新发CML-AP（n=20）或CML-BP（n=17，70%淋系急变）中，14例CML-BP患者接受TKIs联合化疗治疗，3例接受TKIs治疗，11例接受allo-SCT，6例接受TKIs±化疗。中位随访28个月，13例仍存活，5年OS率74%，4例死亡均源于CML复发，因此如无HLA匹配供体，伊马替尼或2G-TKIs持续治疗，虽不理想，却为可选方案。数据也表明，儿童CML-BP预后可能优于成人，目前allo-SCT是成人CML-BP最佳治愈方法，但５年OS率仅30%。需警惕的是，CML-BP可能会迅速复发，因此应密切监测，长期分子监测的时间间隔极具挑战性。一旦获得MR4或更好的反应深度，每3个月监测1次是合理的，在此之前建议每月监测1次。

在20例新发CML-AP患者中，17例初始行TKIs治疗，3例TKIs联合化疗治疗，6例接受allo-SCT，5年OS率94%。数据虽有限，但也表明多数儿童新发CML-AP未行allo-SCT仍可存活。由于达沙替尼和尼洛替尼有可能进行长期治疗，因此推荐2G-TKIs作为儿童新发CML-AP的一线治疗方案。对于TKIs失败并进展为CML-BP的患者，根据免疫表型进行相应的诱导治疗，并根据突变选择合适的TKIs，以期获得CML-CP，一旦有合适供体，应行allo-SCT。使用伊马替尼治疗的情况下，CML-AP如达到反应标准，儿童不建议立即进行allo-SCT。CML-AP的监测包括骨髓细胞遗传学和外周血分子反应评估。对于一线伊马替尼治疗后发展为CML-AP的患者，2G-TKIs治疗反应良好时，也可推迟allo-SCT。

TKIs时代前，allo-SCT是CML唯一的治愈方法，但目前allo-SCT指征有限。与成人患者相比，allo-SCT在儿童CML中的作用可能更大，原因是儿童可能需要终生TKIs治疗，鉴于TKIs已知和未知的长期副作用，allo-SCT可避免儿童终生TKIs治疗。通常情况下，儿童CML患者行allo-SCT后的生存优于成人患者，接近90%，近年支持治疗的改善进一步提高了儿童患者allo-SCT后的预后。

然而，allo-SCT早期并发症和死亡率显著，这一点远不及TKIs治疗，即便伊马替尼失败，仍有2G-TKIs可用，43%的成人CML患者仍可获得MMR。一项纳入27例儿童患者的回顾性分析显示，从伊马替尼转换为2G-TKIs，63%获得更深的分子反应，37%持续保持较深分子反应。如患者2种TKIs治疗失败，可考虑allo-SCT。

TKIs治疗过程中，从CML-CP转为CML-BP较为罕见，一旦发生，生存差于新发CML-BP。在成人患者中，allo-SCT较其他治疗提供了更好的疗效，NCCN指南建议：对于进展为CML-BP的患者，allo-SCT治疗前的间隔应控制在3～6个月内。既往研究表明，移植前使用TKI似乎无不良影响，但最近一项成人研究表明，三代TKIs治疗患者的非复发死亡率高于经过一或二代TKIs治疗的患者。另外，也有成人研究表明T315I突变CML-BP患者的allo-SCT结果优于帕纳替尼治疗的结果。

对于二线TKIs治疗耐药的年轻CML-CP患者，可考虑匹配供者的allo-SCT。建议儿童CML-CP进展后就应开始寻找供者，因数据有限，暂遵循成人推荐：如有匹配同胞或完全匹配无关供者，应考虑allo-SCT，若患者2G-TKIs治疗获得分子反应，继续观察也是合理选择。