中华医学会糖尿病学分会“代谢综合征建议”起草委员会委员(以姓氏笔划排序):

纪立农、向红丁、杨文英、项坤三、贾伟平、钱荣立及翁建平。本文由项坤三执笔。

早在20世纪60年代至70年代,学者们已确认了肥胖、高血压、血脂紊乱及糖尿病并存的情况及其与动脉粥样硬化性心血管病(以下简称心血管病)的联系,并称之为代谢综合征(MS)。20世纪80年代末,Reaven等根据病理生理学研究结果认为,胰岛素抵抗(IR)是此种集结状态的发病基础。嗣后将此种状态称之为IR综合征。

随着全球人类中肥胖病患者日益增加,此种集结状态发病现象日渐增多,且其与心血管病的发病联系亦日渐明确,因此,学者们对此状态日益重视。1998年世界卫生组织(WHO)专家组将其命名为MS并提出了诊断的工作定义,1999年作了修订[1]。但是,近10多年中命名不断更迭且对诊断标准亦仍无一致意见。近20年来,中国的经济发展引起中国人群生活结构及生活方式明显的变化致使肥胖、血脂紊乱、高血压及糖尿病患病率显著增加,对这些疾病的集结情况的诊断及防治亦日益受到重视。

2004年4月,中华医学会糖尿病学分会召开了“认识中国人MS和IR特征”专题研讨会。根据全国八个大学医院、研究所对北京市、上海市、广东省佛山市、山东省青岛市及湖南省长沙市的中国人群中MS的调查结果,中华医学会糖尿病学分会就MS的诊断及防治提出以下建议。命名及定义就目前对发病机制的研究结果,中华医学会糖尿病学分会建议对这种疾病集结情况采用较笼统并接近临床的命名———代谢综合征(MS)。

MS是心血管病的多种代谢危险因素在个体内集结的状态。MS的主要组成成分是肥胖病尤其是内脏型肥胖、糖尿病或糖调节受损,以高甘油三酯(TG)血症及低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症为特点的血脂紊乱以及高血压。此外,MS尚包括组织IR、高尿酸血症及反映血管内皮细胞功能缺陷的微量白蛋白尿。MS亦涉及持续低度炎症反应及血液凝溶异常。MS者的心血管病事件的患病率、发病率及死亡率明显高于非MS者。有MS的非糖尿病者中发生T2DM的危险高于无MS的非糖尿病者。(痛风、多囊)

卵巢综合征、非酒精性脂肪肝病及遗传性或获得性脂肪萎缩症等病患者常伴MS。临床特征、发病机制及后果MS的临床特征如表1所示。

表1　MS的临床特征

一、与心血管病有关的组成成分：1 肥胖,尤其是内脏型肥胖;2 胰岛素抵抗,可伴代偿性高胰岛素血症;3 高血糖,包括糖尿病及糖调节受损;4 血脂紊乱(高TG血症、低HDL-C血症);5 高血压;6 高尿酸血症; 7 血管内皮功能缺陷、低度炎症状态及凝溶异常(微量白蛋白尿、CRP及PAI1增高等)。二、可伴MS的疾病：1 非酒精性脂肪肝病,可发展至非酒精性脂肪肝炎;2 多囊卵巢综合征;3 痛风;4 遗传性或获得性脂肪萎缩症。

一、肥胖病肥胖病是MS的主要临床代谢病组成成分之一

不同种群研究结果表明,与MS关系密切的是内脏或者腹腔内脂肪积聚而并不主要是总体脂或者皮下脂肪增加。MS患病率与腰围或腰臀比增加的关系比与体质指数(BMI)增加的关系更为密切。虽然在各种群内比较均见MS患病率随BMI增加而增长,但未见MS患病率随各种群间的BMI的差别程度而呈比例增减。中国人群BMI水平明显低于白种人群。WHO建议的肥胖病诊断切割点为BMI≥30kg/m2。目前美国白种人中BMI≥30kg/m2者已达20%左右,但在中国人群调查中BMI≥30kg/m2者仅在5%～10%[2 4]。内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积,一般将内脏脂肪面积≥100cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。研究中国成年人内脏型肥胖频率与BMI的关系,可见BMI≥30kg/m2及在≥25～<30kg/m2者内脏型肥胖的频率分别为86%及53%,即使BMI≥18～<25kg/m2的中国人群中,亦有14%有内脏型肥胖。因此,中国人有总体脂不多但是体脂易在腹腔内积聚的倾向。况且,中国人内脏脂肪面积达80～<100cm2时,MS及其组成成分的患病率已与≥100cm2者相近,表明在中国人中内脏脂肪积聚时对健康的危害性较大。另一方面,近年对各种类型的脂肪萎缩症的研究表明皮下脂肪减少亦可伴MS。这些先天及后天性脂肪萎缩症的共同临床特征是皮下脂肪全部或部分丧失,有明显IR,常伴明显血脂紊乱、糖尿病或糖调节受损并伴非脂肪组织如肌肉、肝脏内脂肪积聚,其中许多患者符合目前的MS诊断[5 8]。可见,能量不能以脂肪形式在脂肪细胞内储存时亦可致MS。内脏脂肪细胞的代谢比皮下脂肪细胞活跃。内脏型肥胖时脂肪细胞内的TG易分解形成游离脂肪酸(FFA),FFA释入循环增加,即发生了脂肪外溢(spillover)。在高FFA血症环境下,许多非脂肪组织内代谢发生了变化,其中变化之一是这些组织器官内出现TG沉积。脂肪细胞尚分泌多种脂肪细胞因子。肥胖时这些脂肪细胞因子的分泌变化不但涉及以脂肪形式进行的能量储存及释放,尚涉及组织的胰岛素敏感性、低度炎症反应及凝溶异常。细胞因子间的相互作用及细胞因子的多重作用致上述机制间发生交互联系[9]。

二、胰岛素抵抗综合估测组织处置血糖能力的经典方法是高胰岛素正糖钳夹技术

目前,还发展了许多根据空腹及(或)负荷后血糖及胰岛素水平间的关系而演算成的胰岛素敏感性的简易估算公式,这些公式便于流行病学及临床研究。其中,应用较普遍的是稳态模式评估公式———HOMA IR(空腹血糖×空腹胰岛素/225)[10]。各种群,包括中国人的研究在内均见到个体具备的MS组成成分越多,IR程度越高。另一方面,IR越明显的人群中MS的患病率亦越高。中华医学会糖尿病学分会认为在流行病学或临床研究时IR程度可用简易公式如应用HOMA IR进行估测,可用所研究特定人群的上四分位数作为IR的分割点。由于胰岛素测定方法尚不一致,所以必须用取得研究样本的背景人群数据来确认其分割点。此外,近年研究提示IR可能并非MS的疾病聚集状态的唯一机制。

三、糖尿病、血脂紊乱及高血压大多数学者对MS的工作定义中包括了这三个组成成分,至于三者在诊断MS中应用的切割点则各家有较明显差异

1.糖尿病:2001年美国国家胆固醇教育纲要—成人教育组第3次报告(NCEP ATPⅢ)中指出,糖尿病患者与已有冠心病者在10年内发生新的冠心病事件的危险程度相等,即呈等危情况[11]。近年应用美国国家健康及营养调查研究Ⅲ(NHANESⅢ)中的50岁以上人群研究表明,糖尿病的人群中冠心病患病率与糖尿病者是否伴MS有明显关系[12]。可将MS分为两种亚型1)没有糖尿病但可有IR及(或)糖调节受损的MS;(2)伴糖尿病的MS。两者在病理生理机制上的差异是无糖尿病的MS者胰岛β细胞胰岛素分泌功能仍能充分或部分代偿组织IR,所以常伴高胰岛素血症,而有糖尿病的MS者胰岛β细胞功能已有明显损害[13]。因此,亦可将T2DM视作MS的后果。

2.血脂紊乱:高TG血症及(或)低HDL-C血症是MS的主要组成成分已无异议。MS时的高TG血症主要反映MS患者肝合成TG及装配成极低密度脂蛋白(VLDL)并释放入循环增多,即呈现高VLDL血症。几十年来,对高TG血症是否是心血管病的危险因素存在争议,且几经反复。原因之一可能在于含TG的脂蛋白不但在大小及成分组成上而且在致心血管病的危险性上有显著异质性。另一个原因是低密度脂蛋白(LDL)源自VLDL,高VLDL血症时通过胆固醇酯转运蛋白(CETP)及肝脂肪酶使小而密LDL(sdLDL)形成增加[14 16]。此外,MS时的糖脂代谢异常引起的氧化应激状态,促致氧化型sdLDL形成,由此激发一系列动脉粥样硬化性病理生理变化。HDL与胆固醇逆向转运,即将组织细胞的胆固醇转运到肝脏或类固醇生成器官进行转化及代谢有关[17,18]。在高VLDL/高TG血症时,HDL经CETP及肝脂肪酶作用后易崩解。因此,血脂紊乱者呈现高TG血症时多伴低HDL-C血症,其总LDL-C水平虽然仍可正常,但LDL内sdLDL所占比例增高。

3.高血压:IR与高血压联系的机制以及高血压与另两个组成成分的联系,即形成集结状况的证据尚待进一步充实。

四、心血管病MS的主要后果是心血管病

前瞻性研究中,心血管病发病率与个体的MS组成成分数相关。与无任何MS的人群比较,有4个或更多组成成分的人群临床心血管病发病率增加5倍以上[19]。在971例≥40岁中国人MS患者随访5年中心血管事件发生率较无MS患者增高5 5倍。在临床上确认MS对预测个体发生心血管病有重要意义。诊断标准及患病率目前无一致公认并适用于各种群的MS诊断标准。除WHO诊断标准外[1],NCEP ATPⅢ[11]、欧洲胰岛素抵抗研究组(EGIR)[20]以及美国临床内分泌医师学会(AACE)[12]尚分别从不同角度提出了以MS(NCEP ATPⅢ标准)或以IR综合征命名的诊断标准(表2)。现在,中华医学会糖尿病学分会根据中国人MS的研究提出了诊断标准(CDS标准)(表3)。

表2　MS/胰岛素抵抗综合征诊断标准比较

WHO(1999)NCEP ATPⅢ(2001) EGIR (1999)ACCE(2003)

初选人群(有高危情况者)高血糖及IR人群中全人群中非糖尿病人群中非糖尿病人群中

组成成分 数初选人群中至少2项至少3项初选人群中至少2项初选人群中至少2项肥胖

BMI(kg/m2)>30及(或)--≥25(作为危险因素)

WC(cm)->102(男)>88(女)≥94(男),≥80(女)-

WHR>0.90(男),0.85(女)---

血脂紊乱

TG(mmol/L)≥1.70及(或)≥1.70>2.0(或已治疗)及/或≥1.70及/或

HDL-C(mmol/L)<0.9(男) <1.0(女)<1.04(男) <1.30(女)<1.0(或已治疗)<1.04(男) <1.30(女)

高血压

SBP/DBP(mmHg)≥140/90≥130/85≥140/90(或已治疗)≥130/85高血糖

高血糖

FPG(mmol/L)≥6.1≥6.1≥6.1～<7.0≥6.1～<7.0

2hPG(mmol/L)≥7.8--≥7.8～<11.0

胰岛素抵抗高胰岛素正糖钳夹试验的M值上四分位数-空腹胰岛素值上四分位数-

微量白蛋白尿白蛋白(μg/min)≥20---

白蛋白/肌肝(mg/g)≥30---

MS高危人群:年龄≥40岁、非白种人群、BMI≥25(kg/ cm 2)(或腰围≥102 cm (男),≥88 cm (女))、静息生活者、有妊娠糖尿病或糖耐量受损者、有T2DM、高血压或心血管病家族史者及已确诊为心血管病、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝或黑棘皮病者

表3　中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议MS诊断标准具备以下4项组成成分中的3项或全部者:

一、超重和(或)肥胖BMI≥25.0(kg/m2);

二、高血糖FPG≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)及(或)2hPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dL),及(或)已确诊为糖尿病并治疗者;

三、高血压SBP/DBP≥140/90 mmHg,及(或)已确认为高血压并治疗者;

四、血脂紊乱空腹血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dL),及(或)空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(35 mg/dL)(男)或<1.0 mmol/L(39 mg/dL)(女)

目前研究中较多用的是WHO及NCEP ATPⅢ标准。各种群研究均表明MS相当多见,有以下特点:

(1)年龄校正MS患病率在种群间有很大差别。

在≥20岁以上全成人群中以WHO标准进行诊断,MS的年龄校正患病率由高至低依次为:美籍墨西哥人(38%)、美籍阿拉伯人及美籍非洲人(均为28%)、美籍白种人(24%)、中国人(14%～18%)。以NCEP ATPⅢ标准进行诊断则依次为:美籍墨西哥人(27%)、美籍白种人(24%)、美籍阿拉伯人(23%)、美籍非洲人(22%)、非洲阿拉伯人(21%)、葡萄牙人(14 5%)、中国人(12%～21%)[21 28]。中国人MS患病率较低的主要原因是无论WHO标准中的BMI切割点或NCEP ATPⅢ中的腰围切割点均不适于中国人的体态情况,尤其是男性的腰围切割点[4,25]。此种情况亦见于美籍非洲人、南欧白种人(意大利、葡萄牙),尤其是在男性中[21,28,29]。

(2)MS患病率在成人中随着年龄增长而增高。以WHO标准进行诊断,中国人50岁以上人群中约70%以上至少有一种MS主要组成成分,其MS患病率为20～<50岁人群的2～3倍[24]。

(3)各种群内男性及女性的患病率高低在各种群间并不一致,原因之一是体脂的性别差异及采用的诊断标准不同。中国人中用WHO标准诊断时,男性MS患病率略高于女性,而用NCEP ATPⅢ诊断时则男性MS患病率明显低于女性[25]。

(4)IR明显的人群中MS患病率高。中国人中上四分位数IR亚组人群MS患病率为下四分位数人群的10～12倍。

(5)MS与高血糖密切相关。以WHO诊断标准,中国人IGT者中MS患病率约10%,在IGT者及糖尿病者中分别为60%及70%左右。就MS的组成成分而言,个体间的MS是一种明显异质情况。根据目前的在中国人群中用WHO标准及NCEP ATPⅢ标准进行MS诊断的资料分析结果及在中国人群中对MS的研究结果,结合目前中国常用临床检测项目情况,中华医学会糖尿病学分会提出在中国人群中的MS的诊断标准(CDS诊断标准)(表3),并作以下说明：

(1)中华医学会糖尿病学分会建议以肥胖、高血糖、高血压及血脂紊乱作为MS诊断的主要组成成分。

(2)中华医学会糖尿病学分会注意到诊断标准中如果包含IR项目将能检出较多的不伴高血糖的MS患者,亦即虽有IR但胰岛β细胞尚具代偿功能而伴高胰岛素血症的MS患者。虽然中华医学会糖尿病学分会认为可以用简易公式计算胰岛素敏感性,但是鉴于目前血胰岛素测定还不是日常诊疗或筛查中的常规项目,更由于胰岛素测定技术尚未能标准化,难以对IR的诊断定出一个统一分割点。因此,中华医学会糖尿病学分会认为在CDS诊断标准中暂时不包括IR项目。对不伴高血糖的MS患者的特征认定还需在中国人中进行更多及深入的研究。

(3)根据中国人的数据分析,人群中有微量白蛋白尿者大多已可由其他组成成分诊断为MS,所以在中国人诊断标准中不包括微量白蛋白尿。

(4)中国人MS组成成分分割点中高血糖、高血压及血脂紊乱均采用目前临床疾病诊断分割点,至于是否将FPG分割点下降至如美国糖尿病学会建议的空腹血糖受损(IFG)的诊断下限分割点,即56 mmol/L(101 mg/dL);是否将高血压分割点下降到NCEP ATPⅢ建议的130/85 mmHg;以及将空腹HDL-C分割点升高到NCEP ATPⅢ建议<1.04 mmol/L(40 mg/dL)(男)及<1.3mmol/L(50 mg/dL)(女),则有待在中国人的前瞻性研究中比较心血管事件及病死率与不同分割点的关系的结果。

(5)中国人MS中变动较大的是肥胖诊断分割点。中华医学会糖尿病学分会将BMI的分割点降至≥25.0 kg/m2是鉴于以下研究结果：

(1)在690名中国人BMI与内脏型肥胖的关系研究中见到,BMI≥30 kg/m2的成年人群中86%(≥20岁)或94%(≥50岁)已有内脏型肥胖(核磁共振检测内脏脂肪面积≥100(cm2);BMI≥25～<30 kg/m2的人群中亦有53%(≥20岁)或62%(≥50岁)有内脏型肥胖。

(2)中国人的内脏脂肪面积≥100 cm2的接受工作特征曲线分析可见,BMI的敏感性及特异性最佳切割点为26 kg/m2[30]。

(3)中国人中内脏脂肪面积达≥80cm2～<100 cm2者其糖尿病、血脂紊乱及MS的频率已与内脏脂肪面积≥100 cm2相近。≥20岁的中国人中BMI≥25～<30 kg/m2者及BMI≥30kg/m2者中,内脏脂肪面积≥80 cm2者分别占73%以上及93%以上。

(4)对971例中国人进行5年随访,在MS其他组成成分指标一致情况下,以BMI≥25.0 kg/m2作为MS的肥胖/超重指标来预测心脑血管事件发生的危险性,比以WHR>0.9(男)及>0.85(女)为指标更为敏感。至于适合中国人的腰围或WHR切割点,尚有待研究中国人中两者与内脏脂肪积聚程度的关系后确定。根据CDS诊断标准,目前中国城市社区20岁以上成人中MS的患病率为14%～16%,其与WHO标准的诊断一致率为87%,两者均确诊为MS者为58%;与NCEP ATPⅢ标准的诊断一致率亦为87%,两者均确诊为MS者为51%。CDS诊断标准预测中国人心脑血管事件发生危险明显高于NCEP ATPⅢ标准,亦优于WHO标准。

防治必须指出,目前国内外尚没有在MS患者中进行个体化、多环节联合治疗以干预心血管病及心血管事件发病率、再发率或病死率的多中心临床试验报道,即使是在MS患者中针对单个组成成分进行前瞻性观察心血管病的研究亦很少。但是,在糖尿病或糖调节受损患者中干预心血管事件以及在糖调节受损患者中干预T2DM发病已有些研究报道,在此不一一叙述[31,32]。鉴于糖尿病及糖调节受损患者中约有60%以上伴MS,所以在糖尿病及糖调节受损患者中的研究结果可用作MS防治的借鉴,但最终还是要根据对MS者的研究结果进行修正。鉴于上述研究现状,中华医学会糖尿病学分会仅提出以下MS防治的原则性建议。防治MS的主要目标是预防临床心血管病以及T2DM发病,对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及死亡率。策略上应针对两种人群1)针对有发生MS危险因素者。中华医学会糖尿病学分会建议的MS高危人群见表4。对此类人群应进行生活方式重塑、针对已有的MS组成成分及MS伴发病,如多囊卵巢综合征、痛风等进行治疗,并要加强定期监测MS诊断指标变化。(2)针对MS者。因MS是非常异质的情况,所以治疗必须个体化。应针对每个个体的MS组成成分进行多环节联合治疗。MS各组成成分理想的治疗目标是:①体重降低5%以上;②血压<125/75 mmHg;③LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dL)、TG<1.7 mmol/L(150 mg/dL)、HDL-C>1.04 mmol/L(40 mg/dL)、)(男)或>1.3 mmol/L(50 mg/dL)(女);④空腹血糖<6.1 mmol/L(110 mg/dL)、负荷后2h血糖<7.8 mmol/L(110 mg/dL)、及HbA1C<65%。

表4　代谢综合征发病高危人群：

1.≥50岁以上者;

2.有1项或2项MS组成成分但尚不符合诊断标准者;

3. 有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛风、多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩症者;

4.有肥胖、T2DM、高血压、血脂异常,尤其是多项组合或MS家族史者

5.有心血管病家族史者

一、肥胖病肥胖病是MS发病的源头,因此,对每一例MS伴肥胖病者均应进行减体脂治疗,并着重监测体脂尤其是内脏脂肪含量的变动情况。治疗中生活方式重塑是一线措施。饮食调整中除热量摄入限制外,要多食全谷类及纤维素食品。应以不饱和脂肪酸来代替食物内的饱和脂肪酸或反式脂肪酸(如氢化植物油),不应采用低脂高糖饮食[13]。运动不仅减少体脂尚可增加瘦体块含量。每周至少要进行30 min/d,共5次步行以上的轻或中强度运动。如果生活重塑不能达到减体脂目标,可在此基础上加用减体脂药物,如肠道脂肪酶抑制剂或5-羟色胺 去甲基肾上腺素再摄取抑制剂。

二、胰岛素抵抗IR是MS的重要发病机制。双胍类与格列酮类药物分别从不同机制增加组织胰岛素敏感性。荟萃分析表明二甲双胍对伴多囊卵巢综合征的MS者有效,可降低空腹胰岛素水平、血压及LDL-C水平,但对BMI及WHR影响不明显[33]。格列酮类药物从药理机制上来说是MS的针对性治疗药物,可通过促进脂肪细胞分化减少脂肪外溢到非脂肪组织,降低血FFA及TG,提高HDL-C水平。虽然格列酮类药物对LDL-C水平没有影响,但可改变LDL的颗粒大小及成分,减少SdLDL水平。格列酮类药物尚可通过调整脂肪细胞因子分泌而减少炎症及凝溶异常。

三、血脂紊乱、高血压及糖尿病最近他汀类中的辛伐他汀4S临床药物试验的亚组分析表明,应用辛伐他汀可使MS患者LDL-C水平降低37%,冠心病事件相对危险降低40%[34,35],其机制可能与降低LDL-C水平及对多种心血管病发病机制包括对炎症反应的影响。VA HIT临床试验应用贝特类吉非罗齐表明,5年期间HDL-C平均增加7.5%及TG降低24%,心及脑血管事件分别显著降低22%及31%,此对有MS患者尤其有效[36]。有高血压及糖尿病的MS患者应按高血压及糖尿病防治指南来进行防治。选择降糖药时则应根据IR及β细胞功能缺陷程度及两者之间的关系来定夺。四、低度炎症及凝溶异常目前尚无直接针对纤维蛋白原及PAI1增高的治疗药物,间接的措施是抗血小板治疗。对10年内心血管发生危险>10%的人群来说,小剂量阿斯匹林的效益/副作用比值较高,无论在一级或二级心血管病预防中均表明小剂量阿斯匹林可减少心血管事件发生率。因此,对成人MS者宜用阿斯匹林进行心血管疾病的一级预防[37]。

[本建议内的部分中国人数据引自2004年中华医学会糖尿病学分会召开的“认识中国人代谢综合征”专题研讨会资料。

参会的调查资料按本研究主持人的姓氏笔画排序,括号内为研究对象:

刘伟(上海社区居民调查)、向红丁(北京社区居民调查)、杨文英(全国调查)、周智广(湖南长沙职工调查)、贾伟平及项坤三(上海社区居民调查)、翁建平(广东佛山职工调查)、董砚虎(山东青岛社区居民调查)、潘长玉及陆菊明(北京首钢职工调查)]