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【2019ASCO 支持/姑息治疗情报局】刘波教授点评TJMUCH-GI-001试验，探索单唾液酸四己糖神经节苷脂对化疗诱导周围神经毒性的疗效与安全性

临床医学

1970-01-01

2014 0

翻译：韩淑梅

点评：刘波教授

审校：CAHPC学术部申鹏

来源：肿瘤资讯

刘波

主任医师、教授、硕士生导师

山东省肿瘤医院肿瘤内七科主任
山东省医学会姑息医学分会主任委员
山东省医学会肺癌多学科联合委员会副主席
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会常委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专业委员会组长
CSCO肿瘤支持与康复治疗专委会常委
CSCO食管癌、胆道肿瘤、胃癌、胰腺癌、肿瘤营养治疗专家委员会委员
山东省抗癌协会临床肿瘤协作分会副主委
山东省抗癌协会肿瘤心理分会副主委
山东省抗癌协会消化专业委员会常委

韩淑梅

主治医师医学博士

山东省肿瘤医院内科七病区
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会委员
山东省医学会姑息治疗委员会秘书
山东省抗癌协会生物治疗委员会委员

单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗奥沙利铂导致的胃肠道肿瘤患者周围神经毒性的生存和安全性

背景

TJMUCH-GI-001试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。研究目的是评估单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)对胃肠道肿瘤患者奥沙利铂诱导的周围神经毒性(OIPN)的疗效。两组中的多数患者（80%）均持续接受奥沙利铂治疗。结果表明，GM1能有效降低胃肠道肿瘤患者的周围神经毒性（OIPN）。作者报道了该项试验的生存和安全性结果。

方法

患者按1:1的比例随机接受GM1或安慰剂治疗。奥沙利铂化疗期间或结束后诊断OIPN G2级患者（CTCAE 4.03）可以入组。入组后继续使用奥沙利铂的患者，每个化疗周期中接受安慰剂或GM1，共7天。停止使用奥沙利铂的患者，每3周服用安慰剂或GM1 ，共14天。3周方案服用量为60mg /日，2周方案服用量为40mg /日。奥沙利铂治疗完成后再进行两次治疗直至EORTC QLQ-CIPN20 （MCIPN）增加30%或保持不变。采用log-rank检验比较患者的生存数据，采用卡方检验进行安全性分析。

结果

2015年5月至2017年12月，GM1组73例，安慰剂组72例。截至2018年12月，中位随访时间为16.6个月(0.8-43.1个月)。四名患者失访。GM1对存活无不良影响。事实上，GM1改善PFS和OS(PFS的HR=0.74,95%CI, 0.469～1.156, OS的HR=0.76, 95%CI 0.469～1.156)。最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少症(GM1组8例，安慰剂组4例)和白细胞减少症(GM1组4例，安慰剂组1例)。其他3级或4级不良事件(均小于3例)包括厌食、高钙血症、恶心、呕吐、蛋白尿、高胆红素血症、低钾血症、高血压和阑尾炎。所有3、4级不良事件均与化疗有关，与GM1无关。

结论

GM1对胃肠道肿瘤患者显示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趋势。临床试验资料:NCT02486198。

专家点评

GM1是一种含唾液酸的糖磷脂，在神经受损后的神经发生、神经发育、分化和修复中起着重要作用^[1]，临床前研究已证实GM1对中枢神经系统疾病和帕金森病具有潜在的神经保护作用^[2-4]。由于GM1具有良好的神经保护作用和神经修复功能，在临床前动物模型中也被用于治疗糖尿病周围神经病变等周围神经病变^[5]。奥沙利铂是一种有效的抗肿瘤药物，可引起严重的周围神经毒性，严重限制了其临床应用，以往所尝试的方法，如钙镁灌注、谷胱甘肽、阿米福汀，这些药物在预防和治疗奥沙利铂引起的神经毒性方面效果有限^[6-9]。因此，迫切需要开发新的药物来预防和治疗奥沙利铂诱导的神经毒性。以往的文献中证明GM1可降低奥沙利铂诱导的神经毒性等级，是一种有效的神经保护剂，可对抗奥沙利铂诱导的胃肠道肿瘤患者的高级别神经毒性^[10]。

既往关于GM1的研究为疗效研究，此项研究对比GM1与安慰剂，使用EORTC QLQ-CIPN20 (MCIPN)对安全性进行评估弥补了该方向的空白，最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症，其他包括厌食、高钙血症、恶心、呕吐、蛋白尿、高胆红素血症、低钾血症、高血压和阑尾炎。GM1对胃肠道肿瘤患者显示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趋势。

此项研究对临床的指导意义很大，使临床医师对GM1的副反应有全面认识并能够指导临床医师用药，GM1作为有效的神经保护剂，针对给予奥沙利铂方案的胃肠道肿瘤引起的周围神经毒性有良好的效果且其毒性作用可以接受。

参考文献

1. Ferrari G, Anderson BL, Stephens RM, Kaplan DR, Greene LA. Prevention of apoptotic neuronal death by GM1 ganglioside. Involvement of Trkneurotrophin receptors. J Biol Chem. 1995;270:3074–3080. doi: 10.1074/jbc.270.7.3074.

2. Leon A, Lipartiti M, Seren MS, Lazzaro A, MazzariS, Koga T, Toffano G, Skaper SD. Hypoxic-ischemic damage and the neuroprotective effects of GM1 ganglioside. Stroke. 1990;21:III95–III97.

3. Skaper SD, Facci L, Schiavo N, Vantini G, MoroniF, Dal Toso R, Leon A. Characterization of 2,4,5-trihydroxyphenylalanine neurotoxicity in vitro and protective effects of ganglioside GM1: implications for Parkinson’s disease. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263:1440–1446.

4. Schneider JS, Sendek S, Daskalakis C, Cambi F. GM1 ganglioside in Parkinson’s disease: results of a five year open study. J Neurol Sci. 2010;292:45–51. doi: 10.1016/j.jns.2010.02.009.

5. Kakinoki B, Sekimoto S, Yuki S, Ohgami T, SejimaM, Yamagami K, Saito K. Orally active neurotrophin-enhancing agent protects against dysfunctions of the peripheral nerves in hyperglycemic animals. Diabetes. 2006;55:616–621. doi: 10.2337/diabetes.55.03.06.db05-1091.

6. Hochster HS, Grothey A, Childs B. Use of calcium and magnesium salts to reduce oxaliplatin-related neurotoxicity. J Clin Oncol. 2007;25:4028a–4029a.

7. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V, Gamelin E, Tournigand C, de Gramont A. Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no impact on its efficacy. J Clin Oncol. 2008;26:1188–1189. doi: 10.1200/JCO.2007.15.3767.

8. Amara S. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008;42:1481–1485. doi: 10.1345/aph.1L179.

9. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, Zunino F, Lo Giudice P, Bellucci A, Pacifici L, Camerini B, VesciL, Castorina M, Cicuzza S, Tredici G, Marmiroli P, Nicolini G, Galbiati S, Calvani M, Carminati P, Cavaletti G. Paclitaxel and Cisplatin-induced neurotoxicity: a protective role of acetyl-L-carnitine. Clin Cancer Res. 2003;9:5756–5767.

10. Zhu Y, Yang J, Jiao S, Ji T.Ganglioside-monosialicacid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in patients with gastrointestinal tumors. World J Surg Oncol. 2013 Jan 25;11:19. doi: 10.1186/1477-7819-11-19.