陈文明

教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
国际骨髓瘤工作组顾问及中国多发性骨髓瘤工作组专家

Venetoclax（Ven）是一种高选择性的强效口服BCL-2抑制剂，可诱导多发性骨髓瘤（MM）细胞凋亡，且与硼替佐米（B）和地塞米松（d）联用时具有协同作用。Ven±d在t（11; 14）的MM患者以及更广泛的接受硼替佐米治疗的患者中的临床疗效令人鼓舞，在1期临床试验中显示出良好的安全性。

在3期临床试验中比较VenBd与Bd在复发/难治MM患者中的疗效和安全性。

BELLINI（NCT02755597）是一项随机双盲多中心3期临床试验，试验中应用Ven或安慰剂（Pbo）+ Bd治疗接受过1-3次治疗但依然对蛋白酶体抑制剂（PIs）敏感或既往接受过PIs的MM患者。患者按2：1的比例随机分为Ven组（800mg/天）或Pbo 组。前8疗程以每21天为一疗程，硼替佐米以 1.3 mg/m²在第1、4、8、11天给药，第1、2、4、5、8、9、11、12天给予地塞米松20mg。第9疗程后调整为每35天1疗程，硼替佐米 1.3 mg/m²在第1,8,15,22天给药，第1、2、8, 9、15、16、22、23天给予地塞米松20mg。主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存（PFS）。

截至2018年11月26日，该试验共纳入291例患者，其中Ven组194例，Pbo组97例。中位年龄为66岁（36-87岁）；53％患者为ISS II/III期；54％患者接受过2或3线治疗，中位数为2；59％患者进行过干细胞移植；70％患者既往接受过PIs治疗，68％患者接受过免疫调节剂，41％患者使用过两种药物；18的患者携带高危细胞遗传学因素；13％具有t（11; 14）；79％患者免疫组化（IHC）检查提示高表达BCL-2。Ven组中位PFS为22.4个月，而Pbo组为11.5 mo （HR = 0.630，p = 0.01），中位随访时间为18.7 个月。在总体反应率、非常好的部分缓解及以上疗效和MRD阴性方面，Ven组均优于Pbo组（ORR 82％vs 68％，p <0.01；≥VGPR，59％ vs 36％，p <0.01；uMRD [10^-5]，13％ vs 1％）。Ven组未达到中位反应持续时间，Pbo组为12.8个月。在全部患者中，两组均未达到中位总生存期（OS），但Pbo组表现较好（HR 2.027,95％CI 1.042-3.945）VenBd组中，携带t（11; 14）（HR = 0.110）或经IHC鉴定高表达BCL-2的患者（HR = 0.502）均未达到中位PFS。亚组分析显示，BCL-2低表达，携带高危细胞遗传学改变或ISS III期都与Ven组中PFS和OS降低密切相关（如下表所示）。安全人群中出现51例死亡，Ven组40例（21％），Pbo组11例（12％），死亡主要原因是疾病进展（PD）（40％Ven，64％Pbo）。在14例治疗中出现的死亡（TE）（在治疗过程中发生或距离末次治疗给药≤30天出现的死亡）患者中，Ven组13例（8例死于感染，2例死于PD），Pbo组1例（PD）。在安全人群（N = 289）中，最常见的TE不良事件（TEAEs; VenBd / Bd）是腹泻（58％/ 48％），恶心（36％/ 22％），便秘（34％/ 31％）和疲劳（31％/ 32％）。最常见的3/4级TEAE是中性粒细胞减少（18％/ 7％），肺炎（16％/ 9％），血小板减少（15％/ 30％）和贫血（15％/ 15％）；16％/ 8％的患者由于TEAE停止服用Ven。两组之间严重AE的发生率（48％/ 50％）和重度感染率（28％/ 27％）均存在显著差异。

虽然联合使用Ven和Bd能够显著提高患者的PFS，ORR、≥VGPR和MRD阴性率，但死亡风险增加严重影响了其在广泛人群中的应用。在t（11; 14）患者中，除PFS有所提高，研究者还观察到口服Ven对改善患者OS具有一定的积极作用，表明生物标记物驱动的方法（biomarker-driven approach）联合Ven或许能够帮助该药在MM中获得令人满意的效果。

这项临床研究主要是比较BCL2抑制剂联合硼替佐米+地塞米松vs硼替佐米+地塞米松针对难治复发的多发性骨髓瘤(MM)的疗效，入组将近300例患者，这部分患者可能对硼替佐米耐药或敏感。同时，该研究还分析了该方案在BCL2高表达、伴t（11; 14）以及高危细胞遗传学这部分人群中的有效性及安全性。

该3期临床研究的样本量含量较大，按照2：1，患者被分配入组：三药联合组是三药联合组194例，两药联合组97例。在总体有效率方面，三药联合组的有效率80%左右，特别是针对BCL2高表达，或伴t（11; 14），或既存在t（11; 14）也BCL2高表达的患者，有效性更好。比如，对于三药联合治疗后的t（11; 14）患者，其有效性接近90%，CR率能达到40%以上，疗效非常好。而对于BCL2抑制剂单药治疗难治复发的MM而言，疗效欠佳。因此这也说明，BCL2抑制剂与硼替佐米之间具有协同作用。不管是针对硼替佐米敏感还是耐药的患者，以及伴或不伴高危细胞遗传学的患者，该三药联合方案均有效。

该研究具有以下两方面的提示作用：第一方面，BCL2抑制剂联合硼替佐米、地塞米松可能会改善或部分改善伴有高危细胞遗传学异常的患者的疗效；第二方面，伴有BCL2高表达或伴有t（11; 14）的这部分患者，该三药联合方案也非常有效。

众所周知，浆细胞瘤或浆细胞白血病的治疗效果都比较差，BCL2抑制剂联合硼替佐米和地塞米松在这部分患者中的临床研究正在进行，相信在未来1～2年内能得到非常好的结果。