Randomized phase II study of cladribine with simultaneous or delayed rituximab in patients with untreated hairy cell leukemia.

嘌呤类似物如克拉曲滨单药方案成为HCL标准一线方案已达30年。尽管可以达到完全缓解，但持续存在的微小残留病（MRD）可能导致疾病复发。利妥昔单抗可以消除MRD，但目前没有发生率和持续时间的长期数据，也没有克拉曲滨治疗后MRD发生率的报道。因此，研究人员设计了一项随机II期临床试验，在使用克拉曲滨治疗的新发HCL患者中比较同时或治疗结束后加用利妥昔单抗的疗效差异。

主要终点是与克拉曲滨单药（0.15mg/m² 静滴）5日疗法相比，治疗开始当日联用8周美罗华（375mg/m² 静滴）治疗HCL是否可以降低MRD阳性率；次要终点包括使用克拉曲滨治疗6个月后，血液中检测出MRD或HCL相关血细胞持续减少影响完全缓解（CR）评价时再加用8周利妥昔单抗。如果在利妥昔单抗第一阶段治疗6个月后复发，两组均可接受利妥昔单抗第2阶段治疗。本研究通过流式、PCR和免疫组化在血液和骨髓中评估疾病MRD状态。

按照1:1，68例患者被随机分配至首日联用利妥昔单抗组（以下简称同时用药组）和治疗后加用利妥昔单抗组（简称延迟用药组）。克拉曲滨用药6个月后，同时用药组有97%患者通过多种检测方式均提示MRD阴性，延迟用药组为24%(p < 0.0001)；除外流式检测单个核细胞这一检测方法，同时用药组患者MRD阴性达100%，延迟用药组则为41%(p < 0.0001)；同时用药组中有1例患者后期加用了利妥昔单抗，延迟治疗组中有21例患者需要27个疗程利妥昔单抗，中位随访时间为87.3个月。同时用药组的34例患者在第一阶段利妥昔单抗后均达到了MRD阴性生存，而且32例患者MRD阴性中位持续时间为72个月（94%MRD阴性生存）；而延迟用药组MRD阴性中位持续时间为60.1个月，21例患者中有10例患者（48%）保持MRD阴性（p <0.0001，与同时用药组相比风险比为0.09）。

克拉曲滨一线治疗新发HCL同时联用利妥昔单抗有助于达到MRD阴性完全缓解。后期使用利妥昔单抗也可以达到MRD阴性完全缓解，但耐久性不如同时联用利妥昔单抗。更长的随访时间有助于明确MRD阴性生存是否可以导致HCL治愈，CR持续时间增加以及减少对额外治疗的需求。