脑胶质瘤的化学治疗

化疗是通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法，对于高级别脑胶质瘤，由于其生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等，目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者，在不同疾病阶段参加药物临床试验。

基本原则

1. 推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行。

2. 术后应尽早开始化疗和足量化疗。在保证安全的基础上，采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程，可以获得最佳的治疗效果。应注意药物毒性和患者免疫力。

3. 选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，减少耐药的发生率。

4. 根据组织病理和分子病理结果，选择合适的化疗方案。

5. 某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响，同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。

6. 积极参与有效可行的药物临床试验。

胶质瘤化疗药物概况

目前高级别胶质瘤的主要化疗药物有：

1. TMZ：胶质瘤化疗的一线药物，是甲基化药物，亦被认为是二代烷化剂。该药口服吸收后自动分解并形成有活性的5-3(3-甲基三嗪-1-基)咪唑-4-酰胺(MTIC)，MTIC进一步分解为5-氨基-咪唑-4-酰胺（AIC）与重氮甲烷。重氮甲烷被认为是活性的烷基化物质，其细胞毒性是对DNA甲基化导致错配系统修复失败，阻碍DNA复制启动而致细胞凋亡。该药透过血脑屏障较好，脑脊液的药物浓度是血浆浓度的30%，代谢物主要通过肾脏排泄。本药可以单药化疗亦可进行联合化疗及与放疗同时进行。其主要副作用为恶心、便秘、疲乏以及轻中度的骨髓抑制，骨髓抑制是非蓄积性的，一般1-2周内即可恢复。

2. 亚硝脲类：代表药物为洛莫司汀（CCNU），卡莫司汀（BCNU），以及尼莫司汀（ACNU）。亚硝脲类具有高脂溶性及良好的血脑屏障穿透力。该类药物主要使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及RNA合成。该类药物的主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺纤维化。在TMZ作为一线标准化疗方案之前，亚硝基脲类单药或联合方案如PCV方案常用于高级别胶质瘤的一线化疗。

3. 丙卡巴肼(PCBZ)：是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞增殖。多为联合化疗PCV（PCBZ+CCNU+VCR）的组成部分。其主要毒副作用为骨髓抑制、恶心、疲乏和皮疹。

4. 植物类药物：包括长春碱、喜树碱和鬼臼毒类药物。长春碱类代表药物有长春新碱（VCR）和长春碱(VLB)。该类药物是细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞增殖中期停顿。本药常用于联合化疗，是PCV化疗方案的药物之一。该类药物有一定的外周神经毒性。在鬼臼毒类化疗药中，代表药物为替尼泊苷（VM-26）和依托泊苷（VP-16）。替尼泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物，为高度脂溶性药物，分子量小易通过血脑屏障，且毒性较低。替尼泊苷主要作用于DNA拓朴异构酶Ⅱ，其作用机制是通过干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成。本药多作为联合化疗的一部分。主要的毒副反应为消化道和血液毒性。在喜树碱类化疗药物中，代表药物是伊立替康（CPT-11）。喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA拓朴异构酶Ⅰ（TOPOI）来实现其细胞毒作用的。研究表明，多种肿瘤细胞（包括胶质瘤细胞）的拓扑酶Ⅰ（ＴTOPOI）含量高于正常组织，尤其在Ｓ期肿瘤细胞中活性大幅提高。伊立替康使拓扑异构酶I失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞增殖。本药物主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少。少数患者出现急性胆碱能综合征。

5. 铂类抗肿瘤药物：代表药物为顺铂（PPD）及卡铂（CBP），属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。其在细胞低氯环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与生物大分子结合，主要靶点为DNA，可形成DNA链内交联、链间交联、DNA－蛋白质交联，破坏DNA的复制及抑制肿瘤细胞的增殖。与蛋白的结合可致蛋白交联和构象改变，影响膜结构；与膜磷脂作用可改变其构象，影响膜流动性、通透性；药物还可结合胞内金属硫蛋白等及谷胱甘肽等小分子，抑制酶活性；药物与骨架蛋白作用影响微丝、微管自组装过程可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，该类药物有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药（如针对复发胶质瘤）。肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，临床可采取水化、利尿剂稀释尿液和使用巯基化合物减小肾毒性损害；顺铂的另一剂量限制性毒性是神经损伤。铂类药物的另一常见不良反应表现为胃肠道反应，用５－ＨT３受体拮抗药昂丹司琼、格拉司琼等以及地塞米松可明显减轻恶心、呕吐症状。

6. 以VEGF为靶标的分子靶向药物：贝伐珠单抗（Bevacizumab） 是作用于血管内皮生长因子（VEGF）的一种单克隆抗体。在复发胶质母细胞瘤及复发间变胶质瘤治疗中已被FDA批准，并被NCCN指南推荐。在新发胶质瘤虽然对PFS有改善，但OS没有延长，所以不推荐常规用于新发胶质瘤一线治疗。

高级别脑胶质瘤

辅助化疗能延长高级别胶质瘤患者的生存时间。国内也有报道成人高级别胶质瘤患者在手术后同步放化疗组生存率明显优于单纯放疗组。利用化疗可以进一步杀灭实体肿瘤的残留细胞，有助于提高患者的无进展生存期及总生存期。

（1）经典化疗方案

①Stupp方案：在放疗期间口服TMZ 75mg/m2/d，连服42天；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150-200mg/m2/d，连用5天，每28天重复，共用6个周期。

②PCV方案：甲基苄肼（PCB）60mg/m2/d d8-21，洛莫司汀（CCNU）110mg/m2/d d1，长春新碱（VCR）1.4mg/m2 d8，d29，8周为一周期。

应用于胶质瘤治疗中的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。

GBM的化疗（年龄≤70岁）

新确诊的GBM 强烈推荐成人初治者放疗联合 TMZ（75 mg/m2）同步化疗，并随后６个周期疗，放疗结束后4周辅助TMZZHIL ,150mg/m2，连续用药5天，28天为1个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增至200mg/m2，推荐辅助TMZ 6个疗程，在放中和后应用 TMZ辅助化疗可显著延长患者生存期（1级证据）。这一协同作用在 这一协同作用在启动子区甲基化患者中最为明显（ 2级证据）。根据中国实际国情，亦可以使用ACNU（BCNU或CCNU）联合VM26 60mg/m2：ACNU（BCNU或CCNU）90mg/m2，d1；VM26 60mg/m2，d1-3，4-6周1个周期，4-6个疗程。

对于KPS≥60的患者，若存在MGMT启动子区甲基化，推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ化疗（1级证据），常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗（1级证据），或接受可行的临床试验（2级证据）。对于MGMT启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者，推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗（I级证据），常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗（1级证据），单纯标准放疗（2级证据），或接受可行的临床试验（2级证据）。

对于KPS<60的患者，推荐在短程放疗的基础上，加或者不加同步和辅助TMZ化疗（2级证据）；存在MGMT启动子区甲基化的患者，也可单独采用TMZ化疗（2级证据），或姑息治疗（2级证据）。

间变性脑胶质瘤

新诊断的间变性胶质瘤推荐放疗联合TMZ(同GBM)或亚硝脲类：PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱），亚硝脲类方案，如ACNU方案。对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤，推荐进行放疗和PCV方案化疗（1级证据），放疗加同步或者辅助TMZ辅助化疗（2级证据），或接受可行的临床试验（2级证据）。对于KPS<60的间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗（短程放疗和常规分次放疗）（2级证据），MGMT启动子区甲基化者，建议接受TMZ治疗（2级证据），也可以采用姑息治疗（2级证据）。

间变性室管膜瘤的化疗

在复发手术后出现再次进展时，或全脑全脊髓播散的情况下，可采用铂类药物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等药物进行化疗，或接受可行的药物临床试验。

儿童胶质瘤

对于儿童高级别胶质瘤，也应争取在安全前提下最大限度的手术切除，无论切除程度如何术后均推荐行放化疗。＞３岁可直接行放化疗,＜３岁者建议先行化疗，３岁后再行放疗。目前，小儿高级别胶质瘤尚无标准的化疗方案，而且效果还不理想。

    LGG患儿推荐术后化疗，尤其是不能放疗的婴幼儿，长春新碱+卡铂，硫鸟嘌呤+丙卡巴井+洛莫司汀+长春新碱（TPCV方案）；低剂量顺铂+依托泊苷和TMZ；PVC（长春新碱、CCNU、泼尼松龙），推荐有条件的单位在儿童胶质瘤化疗前检测MGMT启动子区甲基化。

低级别脑胶质瘤

目前对于低级别脑胶质瘤的化疗还存在一定争议，主要包括：化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。

根据目前的循证医学证据，对于有高危因素的低级别脑胶质瘤患者，应积极考虑包括化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q联合缺失的患者，可以优先考虑化疗，而推迟放疗的时间。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括：PCV方案（1级证据）；TMZ单药化疗（2级证据）；TMZ同步放化疗（2级证据）。

髓母细胞瘤

一般风险（年龄>3岁；术后残留肿瘤<1.5cm3；肿瘤局限在后颅凹而无远处转移；蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移及蛛网膜下隙转移者），儿童髓母细胞瘤推荐术后化疗，但不能替代放疗，不推荐放疗前后进行夹心法化疗；

高风险（年龄≤3岁；术后残留肿瘤≥1.5cm3；肿瘤局限在后颅凹而无远处转移；蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移及蛛网膜下隙转移者）儿童髓母细胞瘤的化疗疗效尚不理想，没有证据支持夹心法化疗能提高总体疗效；

成人髓母细胞瘤推荐术后化疗，夹心法化疗能够提高总体治疗效果。

复发脑胶质瘤

（1）低级别脑胶质瘤复发后可选方案：①放疗加辅助PCV治疗；②放疗加TMZ辅助治疗；③同步放化疗加TMZ辅助治疗；④对于以往没有使用过TMZ的患者还可以使用TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑥PCV联合方案治疗；⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案。

（2）间变性脑胶质瘤复发后可选方案：①TMZ；②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；③PCV联合方案治疗；④贝伐单抗；⑤贝伐单抗加化疗（伊利替康,卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡铂）；⑥伊利替康；⑦环磷酰胺；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨依托泊苷。

（3）GBM复发后可选方案：①贝伐单抗；②贝伐单抗加化疗（伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡铂）；③TMZ；④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑤PCV联合方案治疗；⑥环磷酰胺；⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。

脑胶质瘤的对症治疗

脑水肿、颅内压增高是脑胶质瘤治疗中最常见的症状之一，高渗透性脱水剂（甘露醇、甘油果糖、高渗盐水和白蛋白等）、利尿剂和皮质类固醇激素是目前治疗脑水肿降低颅内压的最常用手段。

胶质瘤伴有癫痫发作者，不建议术后常规预防应用抗癫痫药物，但如果是颞叶病灶、神经节细胞瘤或胚胎残基肿瘤、手术中皮质暴露＞４小时或病灶侵犯皮质或术中皮质损伤严重者以及术野局部放置缓释化疗药物者，在手术麻醉药物停止时，建议预防应用抗癫痫药，首选静脉注射抗癫痫药物，恢复胃肠进食后改为口服，换药过程有１２-24h的时间重叠。静脉用药最常用丙戊酸钠，口服可选用丙戊酸钠、奥卡西平和左乙拉西坦等。术前无癫痫发作术后２周内无癫痫发作者，建议预防应用抗癫痫药在术后２周后逐渐停止。如术后已有预防用抗癫痫药术后２周仍发作癫痫，可加大药物剂量（监测血药物浓度），也可选择转换或添加其他药物。如需转换为新添加的药物，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原用药，原用药逐步减量至停药至少需10-15d，切忌骤停原用药。如正规服药再无癫痫发作者，建议结合脑电图等相关证据３个月后停药。对术后２周后出现反复的癫痫发作，可以确定“癫痫”的诊断，应遵循《癫痫指南》的基本原则进行治疗和随访。