译者：李珊珊

进展期食管癌患者在一线化疗进展后预后较差且后续治疗选择有限。在此，我们汇报III期KEYNOTE-181研究的结果：帕博利珠单抗对比研究者选择的化疗方案在二线治疗进展期/晚期食管鳞癌（SCC）和食管腺癌或Siewert I型的EGJ腺癌的疗效。

符合入组标准的患者按1:1的比例分至帕博利珠单抗（200mg q3w，连用2年）和研究者选择化疗方案组（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。随机分组将进一步按组织学类型（鳞癌 vs 腺癌）和区域（亚洲 vs 其他世界各地）来分层。主要研究终点为总生存OS，包括在SCC患者中，在PD-L1阳性(CPS≥10)患者中以及ITT人群分析的OS 

628例患者进行了随机分组，其中401例为SCC，222例CPS≥10.截至2018年10月15日，中位随访7.1个月（帕博利珠单抗组）vs 6.9个月（化疗组）。帕博利珠单抗在CPS≥10的患者中，对比化疗OS更优（N=222，中位OS 9.3个月 vs 6.7个月，HR 0.69，95% CI 0.52-0.93；P=0.0074）。在CPS≥10的患者中，12个月OS率分别为43% vs 20%。在SCC患者中，接受帕博利珠单抗治疗的患者总OS对比化疗组是有改善的，但在预设界值的情况下并无统计学差异（N=401，OS为8.2个月对比7.1个月，HR 0.78；95% CI0.63-0.96；P=0.0095）。在ITT人群中，虽然OS显示了有差异的趋势，但差异无统计学意义（N=628, 7.1个月对比7.1个月，HR 0.89；95% CI0.75-1.05； P=0.0560）。帕博利珠单抗组的患者发生任何级别（64% vs 86%）或3-5级（18% vs 41%）的药物相关不良事件的机率均更少。

帕博利珠单抗在进展期食管癌同时CPS≥10分的患者的二线治疗中，对比化疗可以显著改善其OS，同时安全性更佳。这些数据支持帕博利珠单抗作为食管癌PD-L1 CPS≥10分患者的标准二线治疗。III期KEYNOTE-590探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗进展期食管癌的研究正在进行中（NCT03189719）。

临床试验注册：NCT02564263

译者：蔡月

在东亚国家，进展期胃癌通常建议双药方案化疗，然而西方国家多建议三药方案化疗。POF方案在进展期胃癌治疗已显示出良好的疗效及耐受性（2007,2008,2009,2010年ASCO年会报道）。腹腔内紫杉醇化疗能提供较高的腹腔局部药物浓度，且全身毒性较低。本研究目的在于探索对比FOLFOX方案，POF方案以及腹腔内PAC方案能否提供更高的疗效，且毒性可控（2017年ASCO GI已报道可行性分析结果）。

进展期胃癌患者随机分为3组。POF组接受紫杉醇 135mg/㎡，静滴3小时，序贯FOLFOX方案化疗（无快速推注5-FU）。腹腔内PAC组接受紫杉醇 80mg/㎡，腹腔内给药，联合FOLFOX方案化疗。3组方案均为每14天重复给药1次，至最大疗程数9程。主要研究终点为无进展生存时间（PFS）。

2015年11月至2018年5月，共随机入组89例患者（其中POF组30例，腹腔内PAC组29例，FOLFOX组30例）。PFS、OS和RR见下面表格。对比FOLFOX组，POF组的PFS显著延长，且RR有提高趋势（但差异无统计学意义）。对比FOLFOX组，腹腔内PAC组的PFS有延长趋势，但RR无显著提高。OS数据尚未成熟。最常见3级以上不良事件是中性粒细胞下降和神经毒性，但三组无显著差异。

对比FOLFOX方案，POF方案和腹腔内PAC方案均能改善进展期胃癌患者的生存，POF方案可进一步提高客观有效率。

临床试验注册：NCT02845908。

译者：蔡月

曲妥珠单抗可以促进HER-2特异性T细胞反应及增加肿瘤细胞PD-L1表达，而抗PD-1抗体能增强曲妥珠单抗诱导的T细胞特异性免疫作用。奥沙利铂可通过活化树突状细胞进一步增强T细胞作用。我们开展此项II期研究旨在探索帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的疗效。

既往未经治疗，免疫组化HER-2表达3+或FISH扩增阳性食管或胃腺癌患者，无论PD-L1表达状态，接受静脉输注帕博利珠单抗200mg/每次，曲妥珠单抗（首剂8mg/Kg，后续6mg/Kg），奥沙利铂 130mg/㎡，每三周重复1次；口服卡培他滨 850 mg/㎡/每次,一天两次，连续2周并停用1周（或5-FU持续输注）。主要研究终点是6个月的PFS，目标入组37例患者。次要研究终点包括安全性、OS、客观有效率（ORR）、探索性生物标志物分析和89Zr-曲妥珠单抗PET扫描。

24例可疗效评估患者均获得肿瘤退缩（范围为22-100%）。根据RECIST1.1标准，ORR为83%（95%CI：65-95%），其中3例患者完全缓解（CR），7例患者部分缓解（PR）。中位PFS11.4个月（95%CI：6-15个月）。31例患者可评估安全性，常见（＞10%）的不良事件，包括2级疲乏（35%），2-3级恶心（35%），2级腹泻（26%），2级转氨酶升高（16%），2级中性粒细胞下降（16%）。免疫相关不良事件包括：1例2级结肠炎，1例3级间质性肾炎和1例3级免疫相关转氨酶升高，均通过皮质类固醇激素治愈。21例患者可获得肿瘤标本，6例（29%）表达PD-L1，其中5例获得PR，1例获得CR。25例可检测患者中，通过第二代测序方法（NGS）仅检测到56%患者存在ERBB2基因扩增，ERBB2阴性患者可能是肿瘤异质性或肿瘤组织过少导致。TP53和KRAS基因突变率分别为68%和16%。为了解获得性耐药机制，患者需在疾病进展后接受再次活检。在6例治疗前后配对的患者标本中，我们发现2例患者在疾病进展后存在ERBB基因扩增缺失。

进一步的生存数据、探索性研究和89Zr-曲妥珠单抗PET成像结果分析将后续报道。本研究初期结果提示了该方案良好的疗效和安全性，将开展一项III期Keynote 811研究进一步明确。

临床试验注册：NCT02954536。 

译者:翟晓慧

对于局限性肝转移的IV期结直肠癌患者，肝转移灶手术切除是唯一有潜在治愈可能的治疗选择。肝转移灶做了R0切除后，高复发风险仍然是治疗的主要挑战。L-BLP25是以mucin1为靶点的抗原特异性的肿瘤疫苗。LICC研究旨在提高转移性结直肠癌患者肝转移R0/R1切除后的生存预后。

LICC研究是两个国家多中心双盲安慰剂对照的II期研究，入组病人包括局限性肝转移的IV期结直肠癌患者，原发灶做了切除，近8周内做了肝转移灶的R0/R1切除，ECOG 评分 0-1，各器官功能无明显异常。入组病人2：1随机分配到L-BLP25组和安慰剂组。L-BLP25每周注射930mg 连续8周，之后每6周注射一次直至疾病复发，最长治疗时间为2年。第一次治疗前3天，予环磷酰胺（CP）300mg/m2（L-BLP25组）或生理盐水（NS） （安慰剂组）治疗。主要研究终点是无复发生存时间（RFS）和3年总生存（OS），次要研究终点是MUC1不同表达组的RFS和OS，以及治疗的安全性。RFS和OS的差异性的意向性分析采用时序检验的方法。

2011年10月至2014年12月共入组121个患者，79名患者接受L-BLP25+CP治疗，42名患者接受安慰剂+NS治疗。基线特征两组平衡，中位年龄是60岁。在L-BLP25组和安慰剂组中，中位RFS是6.1个月(90% CI: 5.8-8.8)对比11.4个月(90% CI 5.0-20.3)，3年总生存率是69.1%对比79.1%。两因子Cox回归模型分析显示，MUC1的表达和治疗对RFS和OS无影响。L-BLP25治疗相关的3/4度不良事件包括腹泻、贫血和背痛。L-BLP25组有一人死亡，死因是注射疫苗引起的Merkel细胞癌。

LICC研究没有达到主要研究终点，L-BLP25不能显著延长患者的RFS和OS。MUC1的表达和预后无关。

临床试验注册:NCT01462513

译者:翟晓慧

D是抑制PD-L1和受体结合的人单克隆抗体。T是CTLA-4的拮抗剂。以PD-L1和CTLA-4为靶点的联合治疗，对CTLA-4和PD-L1抑制作用是协同和叠加的，而非多余的。本研究评估在晚期难治性结直肠癌患者中，PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂对比单纯最佳支持治疗能够提高患者的生存。

晚期难治性结直肠癌患者2：1随机分配到D+T组或BSC组。入组患者既往接受过标准治疗（5-FU、伊立替康、奥沙利铂，如果是RAS野生型患者则必须使用过EGFR抑制剂）且失败。既往使用过抗VEGF单抗或TAS-102治疗的患者可以入组但不是必须。前期治疗包括D 1500mg D1 和T 75mg D1，每28天1疗程，共4疗程，联合适当的支持治疗措施。主要研究终点为总生存时间（OS），双侧检验p<0.1认为差异有统计学意义。

从2016年8月至2017年6月，180例患者入组，其中179例患者接受了随机治疗。两组患者基线平衡。85%的患者接受了>90%剂量的D联合T的治疗，没有已知的dMMR的患者入组。中位随访时间为15.2个月。D联合T组OS为6.6个月，BSC组为4.1个月（P = 0.07; HR 0.72, 90% CI 0.54–0.97）。两组的PFS分别是1.8个月和1.9个月(HR 1.01, 90% CI 0.76 – 1.34; P= 0.97)。疾病控制率，D联合T组是22.7%，BSC组为6.6% (P= 0.006)。在D联合T组，3/4度腹痛、乏力、淋巴细胞增多和嗜红细胞增多发生率明显增高。第16周时，D联合T组病人EORTC QLQ-C30体能状态没有显著下降。MMR状态的验证工作正在进行。

在晚期难治性结直肠癌患者中，虽然D联合T组不良事件发生较多，但能显著延长患者OS并保持生活质量。这是第一个利用PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂而不根据dMMR状态治疗晚期难治性结直肠癌患者的研究。

译者：张剑威

分期为T4或存在穿孔的结肠癌患者，术后发生腹膜转移的风险高达25%，而腹膜转移的早期影像学诊断灵敏度有限，大多数患者移是在姑息治疗过程中发现腹膜转移。因此，辅助腹腔热灌注化疗（HIPEC）在这部分患者中的作用值得探索。该项研究评估了结肠癌术后辅助HIPEC在降低腹膜转移中的疗效。

在这项多中心研究中，纳入接受根治性切除术，分期为T4（cT4或pT4，N0-2,M0）或穿孔的结肠癌患者，按1：1随机分为辅助HIPEC联合常规辅助全身化疗或单纯全身辅助化疗。原发肿瘤切除后，辅助HIPEC可以在手术同时（9%）或在术后5-8周内（91%）采用奥沙利铂灌注化疗。在术后18个月CT影像评估无明显复发征象的患者，两组患者均进行诊断性腹腔镜检查。主要研究终点是18个月的无腹膜转移生存时间（PMFS）。

2015年4月至2017年1月期间，共204名患者纳入随机：对照组102例（无脱落），试验组102例（2例脱落）。在术后5-8周开始行HIPEC时的手术探查发现试验组中11例患者出现转移（其中9例为腹膜转移），并且未行HIPEC辅助治疗。在对照组中，89/100符合条件的患者在术后中位6周时间接受了全身辅助化疗；在试验组，84/89符合条件的患者术后中位10周时间接受全身辅助化疗。随访18个月后，两组腹膜转移发生率分别为22/102和18/100。在ITT分析中，两组18个月的PMFS无明显差异，分别为77%(对照组)vs.81%(试验组),HR 0.836 (0.489-1.428)。同样，18个月的DFS[HR 1.016 (0.646-1.598)]和OS [HR 1.139 (0.532-2.439)]也无统计学差异。此外，1例患者在HIPEC治疗后出现包裹性腹膜硬化。

对于T4或者穿孔的结肠癌患者，术后辅助奥沙利铂的HIPEC治疗并未能改善18个月的PMFS，须进一步等待长期随访结果来评估HIPCE在辅助治疗中的作用。

临床试验注册： NCT02231086

译者：张剑威

延长直肠癌新辅助放化疗与手术切除之间的间期对病理完全反应率（pCR=ypT0N0）的影响仍存在争议，而其对于生存预后影响也仍然未知。本次报道公布了GRECCAR-6研究的3年生存结果。

GRECCAR6试验是一项III期，多中心，随机，开放标签，平行对照研究。纳入影像学检查（MRI和/或内镜超声）评估为cT3/4或者TxN+的中下段直肠癌患者，接受新辅助放化疗（45-50 Gy，静脉注射5-FU或口服卡培他滨）后，随机分成两组：等待7周或11周行直肠手术。主要研究终点是pCR率，次要研究终点为总生存，无病生存率和复发率。

自2012年10月至2015年2月，纳入来自24个参与中心的265名患者，其中253名患者接受了直肠系膜切除手术，总体pCR率为17%（43/253）。手术切除的平均随访时间为32±8个月，25名患者死亡，3年的OS率为89%；77例患者死亡或复发，3年DFS为67.7%。3年局部复发率和远处转移率分别为9.2%，和24.9%。随机分组的条件（等待时间）并不影响OS（P=0.9486），DFS(P=0.8672)以及远处转移(P=0. 8589)和局部复发(P=0. 5780)。术后病理达到pCR的患者有更好的生存预后，3年OS为94.5%，非pCR患者3年OS为87.9%（P=0.232）;3年DFS分别为89.6% vs 63.4%(P=0.0025)。在多因素分析中，DFS影响因素包括低位直肠肿瘤(OR=1.74; [1.03; 2.94], p = 0.037)，R1切除(OR = 2.03; [1.18; 3.50], P = 0.011)，ypT3-4，(OR = 2.4; [1.12;5.19], P= 0.0245)和淋巴结阳性N+(OR = 2.85; [1.76; 4.61], P<0.001)。

放化疗后等待延长多4周时间并未影响T3 / T4直肠癌的肿瘤学结果。

临床试验注册： NCT01648894

译者：李珊珊

ACTS-CC 02研究主要想探索在高危III期结肠癌（T1-4N2，或供血动脉周围淋巴结阳性）患者术后辅助化疗中，SOX方案是否能在无病生存（DFS）上优于UFT/LV方案，UFT/LV在日本是标准的口服氟尿嘧啶方案之一。安全性分析此前在Clin Colorectal Cancer, 2018已作汇报。在此，我们将汇报主要研究终点3年DFS的结果。

已行根治性切除术并且病理证实为高危III期的结肠癌患者，将随机分配至接受UFT/LV组（UFT 300-600mg/d，根据体表面积决定，LV 75mg/d，均d1-d28，每35天重复，连续5个周期）或SOX组（OXA100mg/m2，d1，S-1 80-120mg/d，据体表面积决定，d1-d14，每21天重复，连续8个周期）。主要的研究终点是DFS。

从2010年4月至2014年10月，在260个中心中共有966名患者入组。全分析集，除外在治疗前撤回了知情同意书的部分患者，分在UFT/LV组有478例，SOX组有477例。中位年龄65.0岁，94%的患者ECOG PS评分为0分。分期IIIA、IIIB、IIIC患者分别占1.3%、50.2%、48.6%。UFT/LV组对比SOX组的3年DFS率分别为60.6%和62.7（HR 0.90;95% CI 0.74-1.09; P= 0.28）。SOX方案并不优UFT/LV方案。在IIIB期患者中，UFT/LV组对比SOX组3年DFS率分别为69.3%和68.5%（HR 1.01; 95% CI 0.74-1.37; P= 0.95）。在IIIC期患者中，UFT/LV组对比SOX组3年DFS率分别为50.6% 和 55.8%（HR  0.82, 95% CI 0.63-1.06; P= 0.12）。值得注意的是，在N2b亚组例，UFT/LV组对比SOX组3年DFS率分别为46.0% 和 54.7% （HR 0.76, 95% CI 0.55-1.05; P=0.10）。

在高危III期结肠癌患者的辅助化疗中，SOX方案并未证实优于UFT/LV方案。然而，以奥沙利铂为基础的方案在进展期病例中，如IIIC期和N2b期患者，效果更佳。

临床试验注册：JapicCTI-101073

译者:程燕君

与辅助治疗相比，全程新辅助治疗（TNT）（即“术前将新辅助化放疗做足，使肿瘤尽可能退缩，最后实施手术，手术后一般不再追加化疗”的治疗方案）可提高直肠癌患者的pCR率,并显著降期。但是,目前TNT模式中使用短程放疗的数据非常有限。本研究旨在对比接受短程放疗-TNT(SC-TNT)模式和长程同期放化疗模式（CRT）,两组患者的pCR率、NAR评分和复发率。 

该回顾队列纳入了2009至2018年期间接受了新辅助治疗并且行TME手术的II期和III期直肠癌患者。接受CRT的患者（50-55Gy/25-28 fx，同期联合5-FU或卡培他滨）为A组。B组为接受SC-TNT治疗的患者（25-35 Gy/5 fx短程放疗后行CAPOX或FOLFOX方案化疗）。通过单因素分析对主要研究终点pCR率进行分析。对于次要研究终点NAR评分，分为“低（<8）”“中（8–16）”“高（>16)”三组。复发率包括局部、远处或者两者兼有。

在纳入的388例符合研究方案的患者中，236例(60.8%)接受了CRT治疗，152例(39.2%)接受了SC-TNT治疗。单因素分析显示，SC-TNT组相比CRT组纳入了更多局部分期较晚的患者(III期77% vs 67%，P=0.04)。放疗结束和手术间隔时间更长(中位131vs 63天,P<0.01)。同时，SC-TNT组在数值上有更高的pCR率（25.0% vs19.1%，P=0.16）。在SC-TNT组中，获得“低”NAR评分的概率呈上升趋势(OR 1.49, 95% CI 0.96–2.31)。在后续可比较的随访阶段，两组总体复发率相似（SC-TNT：14.9% vs 14.3%），P=0.87)：（随访时间：CRT = 30.5个月 [IQR 11.1 – 49.0]; SC-TNT =22.3 个月 [IQR 10.8 – 61.0]; P = 0.82）。

在局部进展期直肠癌患者中，基于短程放疗的全程新辅助治疗显示出了25%的pCR率和14.9%的总复发率，其治疗效果至少与目前的长程同期放化疗相似。

译者:程燕君

结肠免疫评分是一种通过肿瘤部位的宿主免疫应答反应来预测早期结肠癌患者复发风险的检测方法。它是一种比常规肿瘤风险参数更加独立和敏感的风险评估工具，有望结合TNM分期联合使用。风险评估对于决定是否接受辅助化疗的患者非常重要。目前对于高危II期的定义为具有以下不良预后特征：T4，淋巴结清扫数目<12枚，低分化，脉管阳性或神经束浸润，肠梗阻/穿孔。然而，我们需要结合更多的危险因素来指导临床治疗决策。

对来自the Immunoscore international validation study (The Lancet 2018)中的1130例未接受治疗的II期患者进行亚组分析。我们将高危患者（至少具有1项临床病理高危特征）使用预先定义的方法分为两组。将高危患者中的低免疫评分组和高免疫评分组的5年的疾病复发时间（5Y TTR）与低危患者（无任何临床病理高危特征）的TTR进行比较。

在630例高危患者中，438例（69.5%）免疫评分高的患者，对应的5Y TTR为87.4（95%CI 83.9-91.0），与500例低危患者的TTR89.1(95% CI 86.1-92.1)无统计学差异（logrank pv not stratified p 0 0.42, wald pv stratified by center p 0.0.20）。此外，这些患者与接受了辅助化疗的162例高危II期同时具有高免疫评分的患者相比(5Y TTR of 83.4 (95% CI 77.6-89.9)，差异也没有统计学意义。

这些数据表明，虽然对于不接受辅助化疗的高危II期患者存在一定风险。但是这些患者中其实有相当一部分（69.5%）与低危II期患者具有相似的复发风险。因此，免疫评分在对II期患者是否需要进行辅助化疗决策时，可能是一个具有价值的工具。