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【2022 WCLC】舒沃替尼ORR 52.4%，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC精准靶向治疗未来可期！

一点通

2022-08-08 来源 : VIP说

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*仅供医学专业人士阅读参考

引言

作为肺癌领域的年度盛典之一，世界肺癌大会（WCLC）经过两年的纯虚拟形式的会议，于2022年8月6日至9日在奥地利维也纳以线下+线上的形式盛大召开。本次大会中，目前肺癌领域首个且唯一获得中、美两国双“突破性疗法认定”的国创新药——舒沃替尼再次亮相国际学术舞台，公布最新数据：在RP2D剂量（300 mg，QD）下，舒沃替尼治疗既往化疗失败的EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）高达52.4%，基线伴有脑转移的患者人群ORR达44%，且在多种突变亚型均显示疗效，整体安全性良好，研究结果令人鼓舞。值此盛会之际，特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授点评舒沃替尼更新数据，展望EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）领域诊疗新方向。

研究简介

舒沃替尼作为一款口服的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，凭借出色的疗效和安全性，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国“突破性疗法认定”的“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。本次WCLC会议上报道的数据来自舒沃替尼国内外三项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6，研究设计如图1）的汇总分析。

图1：WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6研究设计；WU-KONG1研究作为国际多中心研究，覆盖美国、澳大利亚、韩国、日本及中国台湾等国家及地区；WU-KONG2和WU-KONG6均为中国多中心研究

主要研究结果

截至2022年4月30日，共有119例经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者纳入疗效分析集（基线特征如表1）。研究结果提示：84例接受舒沃替尼RP2D剂量（300mg QD）治疗的患者，ORR高达52.4%（如表2）；基线伴有脑转移的患者比例高达31.1%，尽管如此，舒沃替尼对基线伴有脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性，ORR达44%（如图2）。

表1：疗效分析集（N=119）患者基线特征；BM：brain metastasis，脑转移；#1例患者（1.2%）数据散失

图2：靶病灶大小变化的最佳百分比；AMI: Amivantamab；BM: brain metastasis，脑转移

表2：舒沃替尼对于经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性；*: 患者仍在接受舒沃替尼治疗，疗效评估结果待确认；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD: 疾病进展

特别值得关注的是，此次纳入疗效分析集的119例患者，EGFR exon20ins突变亚型约有30种，不论插入突变发生的位置，多种突变亚型的患者均能从舒沃替尼的治疗中获益：82例患者插入突变发生在近环端 (near-loop)，ORR达52.4%，疾病控制率（DCR）达89%；29例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达41.4%，DCR达86.2%（如图3）。

图3：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性

至数据截止日（2022年4月30日），共有238例EGFR或HER2突变的晚期NSCLC患者纳入安全性分析集，安全性数据较前进一步成熟，研究结果提示：舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，以腹泻、皮疹为主，且绝大多数为1-2级不良反应（如表3），临床可管理及恢复。

表3：舒沃替尼发生率≥10%的药物相关不良反应（≥3级）汇总表

专家点评

EGFR 20号外显子插入突变会改变EGFR蛋白“ɑC-螺旋”及“C-螺旋之后的环（即磷酸结合环，P-环）”的构象（如图4），形成空间位阻、导致药物结合口袋的变小，导致EGFR 20号外显子插入突变体与野生型EGFR的结合模式和亲和力更为类似，降低了传统1-3代EGFR-TKI的选择性。因此，携带EGFR 20号外显子插入突变的患者对传统1-3代EGFR-TKIs治疗不敏感。尽管如此，EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC患者具有EGFR突变患者相似的临床特征，即肿瘤突变负荷较低，导致肿瘤免疫原性较差，对免疫治疗敏感性低^[1-2]。

既往研究显示，传统EGFR-TKIs、免疫治疗与化疗用于EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的ORR不足20%，中位生存期不到17个月，患者生存获益十分有限^[3-5]，无法满足患者的临床治疗需求，因此迫切需要开发更有效且安全可耐受的针对这一疾病的新型药物。

图4：EGFR 20号外显子编码的氨基酸

▲ 不论插入突变位置，舒沃替尼对不同EGFR exon20ins突变亚型均显示了良好的抗肿瘤活性

由于插入突变的位置和大小变化很大，导致EGFR 20号外显子插入突变异质性强、亚型繁多。约90%的突变亚型发生在“C-螺旋之后的环”上^[6]，发生在“C-螺旋之后的环”上的插入突变又分为“近环端插入突变”和“远环端插入突变”^[7]。插入突变位置不同，患者对于EGFR-TKI的敏感性不完全一致，有研究结果提示：“近环端插入突变”对EGFR-TKI类药物的敏感性显著优于“远环端插入突变”（ORR：46% vs 0%, p = 0.0015）^[8]。但从本次WCLC大会上报道的更新数据来看，不论插入突变位置，舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型均显示良好的抗肿瘤活性：“近环端插入突变”ORR达52.4%，“远环端插入突变”ORR达41.4%。

▲ 舒沃替尼为EGFR exon20ins突变亚型脑转移患者带来新希望

脑转移作为肺癌常见的转移部位之一，约有23%-39%的EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC患者在治疗初期即存在脑转移^[9]，这类患者往往预后较差且生活质量较差。放疗虽然可以缓解脑转移患者的神经系统症状，但无法有效延长OS，也有可能降低生活质量和损伤认知。尽管近年来已有针对EGFR 20号外显子插入突变的新药在海外附条件上市，但其疗效需要大样本量III期临床试验验证，且这些新药对脑转移的疗效仍然有限，ORR仅为18%^[10]。此次在WCLC大会上报道的舒沃替尼WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6汇总分析提示：舒沃替尼治疗基线伴有脑转移的EGFR exon20ins突变型患者，ORR达44%，结果令人惊喜。除此之外，舒沃替尼整体耐受性良好，不良反应类型与传统EGFR-TKI类似、无特殊不良反应，且绝大部分为1-2级，临床可管理及恢复。这也意味着舒沃替尼对于伴有脑转移的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，在提高抗肿瘤活性的同时，还兼顾良好安全性，提升患者的整体治疗价值。

结语

舒沃替尼作为迪哲医药自主研发的、口服、不可逆抑制、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，凭借优秀的研究数据，多次亮相国际学术舞台。目前已有多项关键性临床研究在国内外同步开展，期待舒沃替尼更多研究结果的公布，尽早惠及全球患者！

专家简介

范云教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

参考文献：

[1].Geng D, et al. Clin Transl Oncol, 2022 Feb;24(2):379-387.

[2].Friedlaender A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):51-69.

[3].Yang G, et al. Lung Cancer. 2020 Jul;145:186-194.

[4].Dimitrios Tomaras, et al. 2020 ESMO. Abstract #1362P.

[5].Bazhenova L, et al. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161.

[6].Vyse S, et al. Signal Transduct Target Ther,2019,4:5

[7].Jacqulyne P. Robichaux, et al. Nature (2021).597:732-737

[8].Yasir Y. Elamin, et al. Cancer Cell, 2022, 40: 754-767

[9].Remon J, et al. Cancer Treat Rev. 2020 Nov;90:102105.

[10].Pasi A Jänne, et al. 2022 ASCO

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点