尽管大量的研究已经显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以给患者带来PFS获益，但尚未观察到OS但获益。在PALOMA-3研究中，接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者，相比于单纯内分泌治疗，OS在数值上更高。目前，在晚期阶段的临床研究要取得OS获益是非常困难的，因为对照组可以在后续交叉接受研究药物治疗。MONALEESA-7研究评估了CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗，既往已经报道了患者可以从联合治疗中获得PFS获益，本次报道OS结果。

MONALEESA-7是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对比了ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。患者1:1随机分配接受ribociclib（600mg，每天口服，连续使用21天后停药7天，28天为1个周期）或安慰剂治疗。两组患者均同时接受戈舍瑞林治疗，患者同时接受非甾体类AI（来曲唑或阿那曲唑）或他莫昔芬治疗，内分泌药物的选择基于患者既往的辅助或新辅助治疗方案、研究者或患者个人倾向。两组患者不允许交叉。 

入组标准为18~59岁，绝经前或围绝经期女性，组织学或细胞学确诊的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，局部晚期或晚期，ECOG PS评分0-1分。允许既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗的患者入组。但不允许患者在晚期疾病阶段接受过内分泌治疗。患者可以接受过不超过一线化疗。分层因素包括是否合并肝脏或肺转移、晚期阶段是否接受过化疗以及内分泌治疗方案（他莫昔芬或AI）。主要研究终点为研究者评估的PFS，既往已经报道，重要次要终点为OS。

2014年12月17日—2016年8月1日，共335例患者随机至ribociclib组，337例患者随机至安慰剂组。截至本次分析，173例患者接受治疗，其中ribociclib组和安慰剂组分别为116例（34.6%）和57例（16.9%）。中位随访时间为34.6个月，患者接受ribociclib和安慰剂治疗的中位时间分别为近2年和近1年。

在出现192个OS终点事件后进行既定的OS中期分析，结果显示，ribociclib组和安慰剂组42个月的OS率分别为70.2%和46.0%（表1）。ribociclib组对比安慰剂组，可以显著延长患者OS，降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.54~0.95；单侧P值为0.00973；图1A）。ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。对既定亚组患者进行OS分析，在495例接受AI治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有24.6%和32.4%的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为69.7%和43.0%（HR 0.70；95%CI：0.50~0.98；图1B）。在177例接受他莫昔芬治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有25.3%和32.2%的患者死亡，预估42个月的OS率，两组分别为71.2%和54.5%（HR 0.79；95%CI：0.45~1.38；图1C）。研究同时根据患者和疾病特征、既往治疗经历和入组地区，进行了探索性OS分析，均观察到ribociclib组显著更优。

表1 患者的OS分析

图1 患者的OS分析

后续抗肿瘤治疗，ribociclib组和安慰剂组分别有219例患者和280例停用研究方案治疗，两组接受后续抗肿瘤治疗的患者比例相当，ribociclib组和安慰剂组分别为151例（68.9%）和205例（73.2%）。最常见的后续第一线抗肿瘤治疗分别为单纯化疗（两组分别占22.4%和28.6%）和内分泌治疗（两组分别占22.4%和20.4%）。ribociclib组对比安慰剂组，后续接受CDK4/6抑制剂治疗的患者比例更低，分别为10.0%和18.6%。

表2 停用研究方案治疗后的后续抗肿瘤治疗

直至截止日期，ribociclib组和安慰剂组分别有126例和161例患者出现疾病进展并接受后续抗肿瘤治疗或死亡。预估42个月仍然存活且正在接受第二线治疗未出现疾病进展的患者，ribociclib组和安慰剂组分别为54.6%和37.8%（HR 0.69；95%CI：0.55-0.87；图2）。

图2 两组后续治疗的PFS分析

本研究显示，ribociclib联合内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的OS。在接受AI治疗的亚组中，ribociclib联合治疗带来的获益与总体人群相似。在临床实践中，OS和进展后的治疗结局是重要的临床决策因素，基于这一研究结果，我们可知，在更早线联合ribociclib靶向治疗，可以使患者获益更多，ribociclib获益不仅限于联合治疗时的PFS，还包括后续二线治疗。

               

Hope Rugo

M.D.

医学教授
Professor of Medicine
乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心
University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
San Fransisco, CA