多发性骨髓瘤（MM）是一类恶性浆细胞疾病，蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）及糖皮质激素等药物的应用改善了MM患者生存。但由于MM患者具有高度异质性、极易出现复发及耐药等情况，因此复发/难治MM（RRMM）的比例并不低且治疗棘手。Selinexor为首个口服选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，临床前研究显示，Selinexor可通过阻滞NF- κB信号通路及抑癌蛋白的核保留作用，从而与蛋白酶体抑制剂（PIs）产生协同抗骨髓瘤效应。因此，Selinexor联合硼替佐米及小剂量地塞米松方案（SVd方案）具有充分的治疗RRMM的理论基础。 

该研究是一项多中心、开放标签、Ib/II期临床试验，共纳入42例RRMM患者，平均年龄为64岁，平均接受的既往治疗数为3线。其中50%的MM患者对蛋白酶体抑制剂（包括硼替佐米/卡非佐米/伊沙佐米等）耐药，另有45%的MM患者对PIs及IMiDs均耐药。

该42例RRMM患者均接受SVd方案治疗，具体用药为：① Selinexor 40mg、80mg或100mg口服；②硼替佐米1.3mg/m²，皮下注射；③地塞米松20mg 口服，以上药物均为1次或2次/周（21天或35天为1疗程）。 该研究旨在明确SVd方案中Selinexor的最大耐受剂量（MTD）、SVd方案对RRMM患者的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解维持期（DOR）及安全性等。 

该研究中最终共有40例RRMM患者可用于疗效评价，其结果显示：①客观缓解率（ORR）可达63%，其中完全缓解率（CR）为8%，非常好的部分缓解（VGPR）达23%，部分缓解（PR）达33%，此外临床获益率（CBR）达80%；②在此40例RRMM患者中，SVd方案的中位无进展生存期（mPFS）为9.0月，其中既往未接受PIs治疗或PIs治疗后复发的RRMM患者，SVd方案的mPFS为17.8月，而PIs难治的RRMM患者mPFS为6.1月，详见图1。

图1：SVd方案对RRMM患者的疗效 

在该研究中，39例RRMM患者接受1次/周的SVd方案治疗，另3例患者接受2次/周SVd方案治疗。通过分析发现：①最常见的非血液学不良反应（Non-Hematological AEs）为恶心（62%）、乏力（60%）、食欲减退（60%）、腹泻（43%）及呕吐（31%）等；②在血液学不良反应方面，3级以上的AEs主要有血小板减少（50%）、中性粒细胞减少（26%）及贫血（19%）等。 

该研究中，SVd方案对RRMM患者表现出显著的疗效，ORR可达63%，并且可获得较好的无进展生存（PFS）。因此，该研究在一定程度上证实了XPO1抑制剂Selinexor联合蛋白酶体抑制剂及地塞米松能够改善RRMM患者的疗效，这对于探索RRMM治疗的突破存在积极的意义。 

XPO1抑制剂Selinexor在肿瘤治疗方面具有新颖的作用，被证实对MM中的跨膜细胞存在广泛的细胞毒效应，从而发挥抗骨髓瘤的作用。多项研究均充分表明了Selinexor与蛋白酶体抑制剂（PIs）具有明确的协同作用，奠定了SVd治疗RRMM患者的理论基础。在临床真实疗效方面，该研究通过纳入42例RRMM患者，采用Selinexor联合硼替佐米及小剂量地塞米松治疗RRMM患者，结果显示出SVd方案的高缓解率，尤其对于非PIs难治的RRMM患者疗效更佳。XPO1抑制剂Selinexor为RRMM患者提供了新的治疗选择。