蔡清清

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
CSCO淋巴瘤联盟专家委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书，委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会副主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省杰出青年医学人才（第一批）

AXI-CEL（axicatagene ciloleucel）是一种自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，是首个获FDA批准用于治疗难治复发大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法。

2017年12月28日，S.S. Neelapu等于《新英格兰杂志》（NEJM）发表了ZUMA-1的2期临床研究结果。该研究结果显示，101例RR-大B细胞淋巴瘤患者接受了AXI-CEL治疗，其中包括77例DLBCL、24例PMBCL或转化性FL，中位随访时间15.4个月，客观缓解率（ORR）为82%，完全缓解率（CR）为55%。根据既往数据，RR-DLBCL患者接受标准方案治疗的缓解率仅8%左右，结合PD-1单抗治疗的CR率仅10%左右。因此，相比之下，该研究结果令人振奋。另外，1期和2期研究结果显示（纳入7例1期临床研究患者），对于＜65岁及≥65岁的RR 大B细胞淋巴瘤患者，AXI-CEL的疗效无差异，<65岁的患者（81例）ORR 为40%，≥65岁的患者（27例）ORR为 48%。

此外，今年ASH会议进一步报道了AXI-CEL的最新研究结果，受试者中有17例年龄≥65岁，44例＜65岁。两个年龄组的患者使用AXI-CEL治疗后，30天的疗效及不良事件发生情况均无显著差异。<65岁组和≥65岁组的患者CR分别是47%和48%，PR分别是29%和27%；安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率分别是83%、91%，3级及以上CRS的发生率分别是18%、11%，CAR相关脑病综合征 (CRES)发生率分别58%、71%，3级及以上CRES发生率分别是29%，39%。中位住院时间分别是19天和15天。

R-CHOP是一种R（Rituximab）联合传统化疗CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）的治疗方案， 是DLBCL患者的一线标准治疗方案。

Peyrade等多位专家相继在国际著名期刊发表关于R-CHOP治疗老年DLBCL患者的研究报道。2期临床研究结果显示≥80岁老年DLBCL患者接受CD20单抗-miniCHOP方案治疗的2年OS为50-60%。回顾性研究通过比较3个不同年龄组别（72-79岁、80-84岁和≥80岁老年）接受≥80%意向剂量密度（IDI）或<80%IDI的R-CHOP治疗后患者预后情况，结果发现标准剂量R-CHOP方案不能改善80岁以上DLBCL患者的预后。

此外，今年ASH会议报道了来自英国6个中心2009-2018年接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的最新数据，比较了不同剂量密度R-CHOP方案治疗DLBCL患者的预后情况，R-CHOP方案的不同剂量密度分别为：IDI≥80%（全量，≥80%根据体重计算的标准剂量）和IDI<80%(减量，<80%根据体重计算的标准剂量)。该研究共纳入了511例年龄≥70岁的DLBCL患者。结果表明：（1）70-80岁及≥80岁老年DLBCL患者的2年无病生存率（DFS）无差异（79.4% vs 76.7%），但总生存率（OS；74.6% vs 60.2%）和无进展生存率（PFS；71.8% vs 60.3%）均显示出统计学差异；（2）≥80岁老年患者预后不良的原因可能是毒性和/或非肿瘤相关死亡；（3）IDI≥80%（全量）能显著改善70-80岁DLBCL患者的PFS、DFS 和OS；（4）全量及减量化疗方案治疗≥80岁老年DLBCL患者，PFS, DFS 或OS无差异；（5）多因素分析显示，IDI是所有≥80岁老年患者的独立预后因素。

这些结果与既往研究结果类似，全量化疗不能改善≥80岁老年DLBCL患者的PFS、DFS和OS；对于70-80岁DLBCL患者而言，除非较高的ECOG和CIRS-G（≥80岁老年人累积疾病等级评估），接受减量化疗非最佳选择。对于80岁以上及70-80岁DLBCL患者，DFS无差异，这提示肿瘤进展不是导致前者OS和PFS差的全部原因。

今年ASH会议报道了美国单中心2000-2016年DLBCL患者的回顾性研究结果，其主要关注点是80岁以上老年DLBCL患者的预后及复发情况。在542例接受治疗的DLBCL患者中，85例（16%）患者的年龄≥80岁老年。数据显示，相对于<80岁的患者，≥80岁老年患者积极治疗比例较低：≥80岁老年患者和＜80岁患者接受治疗比率分别为89%，98%，且≥80岁老年患者接受的治疗剂量强度更低；61%的≥80岁老年患者接受R-CHOP或R-miniCHOP治疗，而＜80岁患者有89.7%。另外，≥80岁老年DLBCL患者具有以下特点：（1）出现更多的合并症如冠状动脉病，充血性心衰等；更高的R-IPI评分；更差的PS状态。（2）客观缓解率ORR较低：≥80岁老年患者ORR为68.2%，接受R-CHOP/R-miniCHOP治疗的≥80岁老年患者中ORR为77.5%，均低于＜80岁患者（85.9%）。（3）4年总生存率OS较低：在中位随访时间40月的结果中，≥80岁、60-79岁和＜60岁的三组患者，其4年OS分别为42%、67%、79%；接受R-CHOP/R-miniCHOP治疗≥80岁老年和＜80岁患者4年OS分别为50%和75%(p<0.001)、4年PFS分别为48%和63%（p=0.04）。（4）中位治疗周期相近；（5）所有患者利妥昔单抗单药治疗的ORR为43%。

在治疗后复发方面，≥80岁患者与<80岁患者的累积复发发生率无差别，接受免疫化疗的≥80岁老年患者1年和4年的累积复发发生率分别为10%和20%，而＜80岁患者分别为20%和29%，未见统计学差异；两组的肿瘤相关死亡率无差别，分别为53%和61%。

因此，较<80岁患者而言，≥80岁老年DLBCL患者预后更差，OS及PFS更短，ORR更低，但免疫化疗后的复发率无显著差异，死亡率增加可能由非肿瘤进展所致。

AXI-CEL治疗对RR DLBCL患者预后起到一定的改善作用，且相对于<65岁DLBCL患者而言，≥65岁DLBCL患者接受AXI-CEL治疗在短期内疗效和不良事件的发生均无显著差异，提示AXI-CEL是≥65岁RR DLBCL患者新的治疗选择。另外，在不同剂量密度R-CHOP方案的选择上，全量化疗不能改善≥80岁老年患者的预后，<80岁DLBCL患者非特殊情况下选用全量化疗较好。整体而言，≥80岁老年DLBCL患者的预后更差，但累积复发率无明显差异，这可能与其它非肿瘤进展的因素相关，如身体的机能衰弱等。因此，≥80岁老年DLBCL患者的一线标准治疗方案仍是CD20单抗及减量CHOP方案，老年复发难治患者的治疗面临新的机遇，但如何改善此类患者的预后仍旧是一个有待破解的难题。