Anas Younes

科室主任、教授、医学博士

纪念斯隆凯特琳癌症中心淋巴瘤科主任
美国国立癌症研究所淋巴瘤指导委员会成员
作为PI，领导60多项临床研究项目
发表250余篇学术论文
The National Cancer Institute-funded SPORE (Specialized Programs of Research Excellence)负责人

Anas Younes教授：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是西方国家最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占非霍奇金淋巴瘤的30-35%，美国的年发病人数为25000左右。DLBCL的标准治疗已近二十年没有任何变化，即6到8周期的R-CHOP治疗。本届ASH公布的研究表明：8R-6CHOP与8R-8CHOP相比的生存获益相当，且8周期CHOP的毒性更高。这个研究将改变DLBCL的标准治疗为8R-6CHOP。R-CHOP方案对初治DLBCL的治愈率为60%-65%，即仍有40%左右的患者需要在R-CHOP标准治疗的基础上增加其他治疗。

基于基因表达谱分析（GEP），DLBCL根据细胞来源可分为生发中心B细胞（GCB)型和活化B细胞（ABC）型及未能确定细胞来源三种类型（后两种又被统称为Non-GCB型）。较之于GCB型DLBCL，R-CHOP对于Non-GCB型DLBCL的治愈率更低。

Anas Younes教授：PHOENIX是一项Ⅲ期随机对照临床研究，旨在比较标准治疗R-CHOP+安慰剂和伊布替尼每日口服一次(Ibr, 560mg/d)+R-CHOP方案治疗DLBCL的疗效。患者被1：1分配入组试验，治疗结束后无维持治疗。入组患者为Non-GCB型DLBCL患者，包括通过GEP确诊的 ABC型，主要研究终点为2年无事件生存率（EFS）。该试验并未达到主要研究终点（EFS），即便是ABC型亚组分析也未达到研究终点。

然而，令人欣喜的是：通过分析年龄、地域、LDH等基线参数，该研究发现年龄因素和预后的显著相关性。初始分析时设定65岁为年龄分界点，后来我们尝试用不同的年龄分界点进行分析（50岁、60岁、70岁、80岁等），我们发现60岁以下患者接受伊布替尼联合R-CHOP治疗的获益最大，较对照组可提高12%的OS。这是二十多年来，其他任何药物联合R-CHOP都未曾达到过的效果。

虽然这是亚组分析的结果，而非所有入组人群，但这为我们打破“R-CHOP魔咒”（即二十多年来DLBCL的治疗疗效从未超越R-CHOP）带来了希望。通过联合伊布替尼，提高了<60岁Non-GCB型DLBCL患者的OS获益。然而，对于60岁以上的患者，治疗毒性的增加影响了治疗获益。这些患者接受伊布替尼联合R-CHOP治疗的不良反应更多，造成更高概率的试验中止和更高的死亡率。

Anas Younes教授：尽管该临床地域因素的亚组分析仍在进行中，尚未发表，但我们仍可以看出：较之于其他入组人群，中国患者对伊布替尼+R-CHOP的治疗反应好于平均水平。我们将会进一步探究这其中的原因：如是否有基因水平的差异，或者中国患者是否发病年龄更年轻、肿瘤负荷更小或处在疾病早期等因素，以及中国患者的诊疗效率是否比西方国家更高。在PHOENIX试验中疾病从诊断到治疗的平均时间约为4周，如此长的时间间隔，会使部分疾病迅进展的患者无法等待临床入组，而采用常规治疗。而中国患者从诊断到治疗的时间间隔，比总体平均间隔是要短的。这可能和美国分级诊疗制度相关，患者从穿刺初诊到确诊及治疗往往辗转于社区诊所和中心医院等多个医疗机构。中国患者多数则在同一家医院进行诊断和治疗，因而缩小了诊疗间隔及等待时间。这也可能是中国患者对伊布替尼疗+R-CHOP治疗反应较好的原因之一。

Anas Younes教授：PHOENIX研究亚组分析数据显示年轻患者从伊布替尼+R-CHOP的治疗方案中更为获益。对于老年患者，需进一步提高治疗安全性，例如补充生长因子、预防性使用抗细菌、真菌、病毒药物等。这些干预措施是否有效尚不明确，但在目前尚且无法明确老年患者安全性的情况下，我们可把研究重点重新放在年轻患者群体中，加大样本量，以使数据更具说服力。PHOENIX试验中，年龄<60岁的患者为350例左右（342例），虽然不是一个小数目，但想达到主要临床终点，证实OS可提高12%，预计需要500例患者。虽然我们离成功并不远了，但尚且还不能说该研究已经获得最终成功。

Anas Younes教授：PHOENIX研究（伊布替尼+R-CHOP方案）的结果为我们带来了超越R-CHOP疗效的曙光。先前无数新药联合R-CHOP治疗DLBCL的随机对照研究都失败了，无论是R-CHOP+X（X指其他药物）模式或R-CHOP之后采用X维持治疗的模式。BTK抑制剂伊布替尼联合R-CHOP的研究，为我们超越R-CHOP带来了希望。这项研究同样为其他B细胞受体信号通路抑制剂打开了一扇大门，更多药物有望探索联合R-CHOP方案或联合伊布替尼+R-CHOP方案治疗DLBCL，我们拭目以待未来的研究进展。