医微客 - 【2018 IASLC-ACLC】亚洲人群免疫治疗之洞见· CheckMate 227研究亚洲人群疗效和安全性数据

【2018 IASLC-ACLC】亚洲人群免疫治疗之洞见· CheckMate 227研究亚洲人群疗效和安全性数据

临床医学

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年10月8日至10日，由国际肺癌研究学会举办的首届亚洲肺癌大会（IASLC Asia Conference on Lung Cancer, IASLC-ACLC）在广州举行。来自全球各地和国内的肺癌治疗“大咖”齐聚羊城，共同探讨肺癌新进展。一如既往，肿瘤免疫治疗（IO）同样是本次大会的热点，多项重磅研究在大会公布最新进展。其中，免疫联合治疗是热点中的热点而备受瞩目。纳武利尤单抗（Nivolumab）作为肿瘤免疫治疗代表性药物，其CheckMate 227研究是第一项在晚期NSCLC患者中评估IO联合IO一线治疗的研究。在本次的IASLC-ACLC 大会上，来自韩国首尔成均馆大学的Keunchil Park教授报告了CheckMate 227研究纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）晚期NSCLC亚洲患者的疗效和安全性，小编带您详细解读最新发表的结果。

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CheckMate 227研究设计及已发表的主要研究结果

CheckMate 227研究是首个同时在一个研究中探索IO联合IO以及IO联合化疗作用的大规模开放性随机Ⅲ期试验。研究设计分为Part 1和Part 2两个部分。Part 1旨在对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与铂类双联化疗以及纳武利尤单抗单药或联合化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性，一共入组了1189例PD-L1≥1%的患者和550例PD-L1<1%的患者，1:1:1随机分配接受纳武利尤单抗3mg/kg q2w +伊匹木单抗1mg/kg q6w、或根据组织学选择的化疗，以及纳武利尤单抗单药（PD-L1≥1%的患者）240mg q2w或联合化疗（PD-L1<1%的患者）纳武利尤单抗360mg q3w联合化疗。

主要研究终点为评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于高TMB（>=10mut/Mb）患者的PFS以及根据PD-L1选择人群的OS。在今年的AACR发表的关于Part 1的初步研究结果显示，在高TMB（>=10mut/Mb）患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于晚期NSCLC一线治疗，显著延长患者的PFS，两组的mPFS分别为7.2 vs 5.4个月，HR=0.58 ；97.5% CI: 0.41, 0.81; P=0.0002。此外，联合方案的安全性可管理，与既往研究报道的安全性结果一致。图片 2.png

图：CheckMate 227研究设计

CheckMate 227研究中亚洲患者疗效和安全性数据介绍

此次大会上分析的亚洲人群数据，共252例亚洲人群参与随机，其中153例患者可进行TMB评估。在TMB可评估的153例患者中，中位年龄为65岁，年龄≥65岁的患者占52%，女性占18%，ECOG PS评分为 0分和1分的患者分别占33%和67%，当下或既往吸烟者占86%。TMB可评估人群的特征和亚裔人群特征相似，也与全球入组患者特征相似。在TMB≥10mut/Mb的亚裔患者中，评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的疗效，两组的mPFS分别为NR vs 5.5个月，HR 0.34；95%CI（0.15-0.75）；1年PFS率分别为64%和17%。两组的PFS对比结果与全球人群数据一致。图片 3.png

图：CheckMate 227研究TMB≥10mut/Mb患者，两组的PFS对比

在TMB≥10mut/Mb的亚裔患者中，对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组和化疗组的ORR，两组分别为76% vs 22%，；在取得客观缓解的患者中，IO联合治疗组的疗效持续时间显著优于化疗组，mDOR分别为NR和4.2个月。其中，在日本人群中，IO联合治疗组的ORR更高，两组分别为85%（n=13）和31%（n=16），见下图。图片4.png

图：CheckMate 227研究TMB>=10mut/Mb患者，两组的ORR对比

安全性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当，分别为86%和88%；3-4级TRAEs发生率分别为40% vs 37%；因为AE导致治疗终止的患者比例分别为22% vs 12%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组常见的毒性包括皮肤、胃肠、内分泌系统、肝脏和肺毒性。亚裔患者的毒性数据和全球患者结果类似。

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图：CheckMate 227研究中，全球和亚裔患者的安全性评估

在亚裔人群和非亚裔人群中分析纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的药代动力学特征，结果显示，纳武利尤单抗的基线清除率差异<15%，未观察到有临床意义的差异；此外，伊匹木单抗的基线清除率，两组人群也无临床差异。

讨论：

肿瘤免疫治疗主要由T细胞免疫反应介导，并且是初始T细胞必须活化后才能发挥抗肿瘤效应，因此控制T细胞活化的活化和抑制信号通路尤为重要。此类活化和抑制信号通路称为免疫检查点（Immune checkpoints），代表性的免疫检查点通路包括了PD-1通路和CTLA-4通路，它们对T细胞的免疫反应起着负向调控作用。抗PD-1抗体纳武利尤单抗能够阻断PD-1和PD-L1的结合，解除免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性；抗CTLA-4抗体伊匹木单抗则能够解除T细胞活化抑制信号，恢复T细胞活化和增殖, 解除Treg细胞的免疫抑制功能，从而增强患者对肿瘤的免疫应答，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体两者联用具有协同作用。CheckMate 227研究由于是首个探索IO联合IO用于晚期NSCLC一线治疗的研究而备受瞩目。既往发表的数据显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗组，可以显著延长PFS，提高ORR, 且安全性可耐受，同时患者的生活质量得到显著改善。此次发表的亚裔人群分析结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在亚裔人群和全球患者显示出一致的疗效和安全性。在TMB>=10mut/Mb的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗组显著延长PFS、提高ORR。这一研究结果进一步支持了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于高TMB（>=10mut/Mb）NSCLC一线治疗的地位。