相比于化疗或抗CTLA-4单抗，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤，显示出更好的疗效和更低的治疗相关性3-4级不良事件（AEs）。在II和III期研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比伊匹木单抗单药，显示出显著更长的PFS和更高的ORR。

目前，越来越多的研究证实，一线接受抗PD-1单抗纳武利尤单抗治疗的晚期黑色素瘤患者，可以取得长期生存。随机、双盲对照的CheckMate 066研究是第一个比较抗PD-1单抗对比达卡巴嗪用于BRAF野生型晚期黑色素瘤一线治疗的研究之一，研究的主要结果既往已经公布，纳武利尤单抗对比达卡巴嗪可以显著提高1年生存率（分别为73% vs 42%）、延长PFS（5.1 vs 2.2个月）、提高ORR（40% vs 14%）。本研究报道III期CheckMate 066研究随访3年的生存数据。

CheckMate 066研究入组了年龄18岁或以上，ECOG PS评分0-1分，组织学确诊、不可切除的初治III期或IV期黑色素瘤，未携带BRAF突变。患者随机1:1分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）或达卡巴嗪（1000mg/m²，q3w）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性，在RECIST 1.1标准评价进展后，若研究者认为患者仍能从治疗中获益，且耐受性较好，则可以继续接受研究药物治疗。当再次进展时，患者需停药。2014年9月，在方案揭盲后，允许达卡巴嗪停药的患者交叉接受纳武利尤单抗治疗。主要研究终点为OS，次要终点包括研究者评估的PFS和ORR，以及探索PD-L1表达作为OS的预测标志物。

共418例患者参与随机，分配至纳武利尤单抗组（n=210）或达卡巴嗪组（n=208），见图1，两组分别有4例和3例患者未接受治疗。纳武利尤单抗组患者的中位年龄为64岁，57.6%为男性；达卡巴嗪组患者的中位年龄为66岁，60.1%为男性，见表1。两组的基线特征均衡，尽管纳武利尤单抗组ECOG PS 0分的患者比例更高，70.5% vs 58.2%。参与随机的患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别有57.6%和76.4%的患者接受了后续治疗。接受后续治疗的患者，下述治疗模式的比例分别为：放疗（25.7% vs 30.8%）、手术（15.2% vs 16.3%）、系统性治疗（46.2% vs 63.5%）。

图1. 研究入组流程图

表1. 患者的基线特征

最后随访日期为2017年6月22日，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的最短随访日期分别为38.4个月和38.5个月，两组的mOS分别为37.5 vs 11.2个月，HR 0.46（95%CI：0.36-0.59），P<0.001，见图2A；两组的3年OS率分别为51.2%和21.6%。至数据截止，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别有63.8%和82.7%的患者出现疾病进展或死亡，mPFS分别为5.1 vs 2.2个月，HR 0.42；95%CI：0.33-0.53；P<0.01，见图2B；3年PFS率分别为32.2%和2.9%。

图2. 两组的OS和PFS对比

在既定的亚组分析中，研究者根据PD-L1表达水平进行生存分析。在PD-L1表达≥5%的患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的mOS分别为尚未达到 vs 9.7个月；PD-L1<5%的患者中，mOS分别为28.2 vs 11.6个月。与之相似，无论患者的PD-L1表达水平，纳武利尤单抗组的PFS在数值上长于达卡巴嗪组。

客观缓解率分析显示，纳武利尤单抗组的ORR显著高于达卡巴嗪组，分别为42.9%和14.4%，见表2，两组的中位疗效持续时间分别为尚未达到6个月。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的CR率和PR率对比分别为19.0% vs 1.4%和23.8% vs 13.0%，见表2。纳武利尤单抗组40例取得CR的患者中，25%的患者LDH升高、57.5%的患者为M1c期，30.0%的患者至少有3个器官累积，52.5%的患者PD-L1表达≥5%。在最后一次评估时，纳武利尤单抗组仍有66.7%的患者持续获益。

表2. 治疗缓解率

在OS的事后分析中，纳入了停止研究药物、并接受后续系统性治疗的患者，自随机开始计算OS，接受纳武利尤单抗序贯伊匹木单抗治疗的患者mOS为21.5个月；接受达卡巴嗪序贯纳武利尤单抗治疗的患者mOS为35.4个月；接受达卡巴嗪序贯伊匹木单抗治疗的患者mOS为17.4个月；自开始序贯治疗模式起计算OS，三组的mOS分别为8.8个月、16.5个月和10.6个月。

安全性评估：治疗相关的3-4级AE发生率，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别为15.0%和17.6%，因3-4级AE导致停药的患者比例，两组分别为4.9%和2.0%，见表3。两组患者均未出现研究药物相关的死亡。

表3. 接受研究药物治疗患者的AE分析

3年随访分析结果证实，BRAF野生型的晚期黑色素瘤患者接受纳武利尤单抗一线治疗可以取得持久的生存获益。此外，纳武利尤单抗对比达卡巴嗪，显著提高CR率，延长PFS和OS，治疗1年以上仍观察到持久的获益。目前正在进行的，以抗PD-1单抗为基础的免疫联合方案将会进一步改善晚期黑色素瘤患者的预后，值得期待。