江泽飞教授

长春瑞滨在乳腺癌、肺癌等肿瘤中都是经典化疗药物。近年来推出了口服剂型，可以和其他药物联合，特别是探索了节拍化疗的新模式。在HR+乳腺癌和晚期NSCLC患者中开展了多项研究探索。

讲者：王杰军教授

王杰军教授

化疗是晚期恶性肿瘤治疗的基石，然而传统化疗采用最大耐受剂量，毒性大，作用不持久，容易产生耐药，限制了临床应用。2000年Folkman及其同事通过动物移植瘤模型发现持续应用小剂量环磷酰胺能够使肿瘤血管的内皮细胞持续凋亡，同年Kerbel也证实持续低剂量的长春花碱能够抑制肿瘤血管生成，使移植瘤缩小。在这两项开创性研究的基础上，Hanahan提出了节拍化疗（metronomic chemotherapy）的概念。节拍化疗是指通过相对低剂量、频繁的应用细胞毒性药物，使药物能够长时间维持在相对较低、但仍有抗肿瘤活性的血药浓度，并减轻药物毒副作用。与传统化疗针对快速增殖的肿瘤细胞不同，节拍化疗主要作用于血管内皮细胞和肿瘤基质细胞。节拍化疗对比传统化疗的优势主要表现为以下3个方面: 1、节拍化疗可以有效延长治疗周期，同时降低治疗毒副作用；2、接受节拍化疗的患者，不需要或很少需要使用生长因子来加速恢复患者的骨髓抑制；3、节拍化疗治疗指数较高。 

相比于传统化疗，节拍化疗有其独特的作用机理。节拍化疗的三重作用机理表现为：

第一，节拍化疗通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复，实现直接抑制肿瘤细胞的作用。

第二，节拍化疗可以通过直接和间接作用抑制肿瘤血管生成。一方面，低剂量持续应用细胞毒性化疗药物可以直接抑制肿瘤新生血管系统中增殖的内皮细胞的生长或使之凋亡，持续阻止循环内皮祖细胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的分化。另一方面，节拍化疗可以促进抗血管生成因子血小板反应蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1 ）的表达。TSP-1是细胞外基质成分之一，为内源性血管生成抑制因子，与表达在内皮细胞上的分化抗原36受体结合，抑制内皮细胞增殖，促进凋亡。此外，TSP-1还能持续阻止CEPs的分化。

第三，节拍化疗具有免疫调节作用。研究发现，节拍化疗能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换。调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）表达细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），能够抑制细胞特异性免疫应答。 Treg也能抑制由CD8+淋巴细胞、 CD4+T辅助细胞和自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫应答。Treg的增加与肿瘤进展及对抗肿瘤治疗缺少应答有关。因此清除肿瘤患者的Treg，尤其是肿瘤微环境中的Treg，被认为是成功的抗肿瘤治疗的重要组成部分之一。近年来，一些研究发现在动物移植瘤模型中，节拍化疗能够通过减少Treg细胞数量和抑制Treg功能，增加抗肿瘤免疫反应。 

小结：节拍化疗可避免传统化疗毒性大、作用不持久的缺点。通过抗血管生成、免疫调节、影响肿瘤干细胞三重作用机制发挥抗肿瘤效应。节拍长春瑞滨通过抑制血管内皮细胞达到抗血管生成，并调节免疫应答，且口服给药方便，是节拍化疗的理想选择。长春瑞滨软胶囊的节拍化疗可以联合靶向治疗及免疫治疗，前景广阔。

讲者：ASST蒙扎&_米兰比科卡医学与外科学院Marina Elena Cazzaniga教授

Marina Elena Cazzaniga教授

欧洲节拍化疗经历了近20年的发展历史，从2000年Folkman和Kerbel的两项开创性研究，到2002年意大利CTX-MTX第一次结果，目前已经进行大量节拍化疗的研究，同时新的研究还在进行。节拍化疗定义为长时间频繁、定期给药，使患者的药物水平维持在较低但有效的浓度范围内，但不增加毒性。在晚期乳腺癌中，节拍化疗可以联合内分泌治疗，多项研究显示节拍化疗联合内分泌治疗的ORR为24-31%；此外，节拍化疗还可以联合靶向治疗，ORR为10%-62%，BCR约为60%，TTP>8个月。

长春瑞滨作为乳腺癌的经典化疗药物之一，在晚期乳腺癌患者中开展了多项节拍化疗的研究，主要的模式为长春瑞滨节拍化疗联合卡培他滨+/-环磷酰胺方案。

2014年，I-II期VICTOR-1研究结果首次公布。该研究评估了长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗既往经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究入组了34例既往接受过蒽环和紫杉类药物治疗，或不适合蒽环紫杉类治疗的经治患者，其中74%的患者为HR+。患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d，每周第1、3、5天用药；卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。结果显示这一联合方案的耐受性非常好，仅1例患者出现3-4度的不良事件（AE），临床获益率为58%，mPFS为18.5个月。

VICTOR-2研究旨在评估长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。2015年，VICTOR-2研究首次QOL结果公布；2016年，VICTOR-2研究安全和疗效结果公布；2017年，VICTOR-2研究治疗TNBC患者的结果首次公布。研究入组了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过挽救性化疗分为一线治疗组和二线治疗组。所有患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d，每周第1、3、5天服药，卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。主要研究终点为24周的临床获益率（CBR）。研究共入组86例患者，其中65%的患者为HR+患者，35%为三阴性乳腺癌。在HR+患者中，接受联合节拍化疗方案的临床获益率为55.8%，其中一线治疗患者和二线治疗患者临床获益率分别为50%和60%。在TNBC患者中，联合节拍化疗的CBR率为35.7%，mPFS为4.7个月，临床获益中位持续时间达到11.3个月。生活质量评估显示，长春瑞滨联合卡培他滨的全口服节拍化疗不影响晚期乳腺癌患者的生活质量。

鉴于节拍化疗有独特的抗血管生成作用，那么接受节拍化疗的患者随着时间推移发生了什么变化？为探索这一变化设计了VICTOR 6研究，研究回顾性分析了2011至2015年接受节拍化疗的HER2-晚期乳腺癌患者。共纳入406例真实世界患者，结果显示总体人群的ORR为27%，mTTF为4.8个月，mOS为18.9个月；接受卡培他滨或长春瑞滨为基础化疗的患者ORR分别为29%和33%；mTTF分别为5.8和6.2个月，mOS分别为21.8和22.5。 

对于ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，若疾病进展缓慢、骨负担较重、内脏负担较轻的患者可以考虑节拍化疗，同时也需要考虑患者的体力状态、年龄、个人偏好、共存疾病和就医方便性。目前，ER+/HER2-的晚期乳腺癌中，尚有多项节拍化疗研究在进行，如Tempo Breast-1、VICTOR-3、MAVERICK等，不断有新的研究结果报道。如今，在欧洲晚期乳腺癌中，节拍化疗应用较为广泛，尤其是在维持治疗上。为了指导临床应用，今年还特别召开了关于晚期乳腺癌患者中使用节拍化疗的专家会议，形成共识，并成立了ISMe国际节拍化疗学院，逐步提升节拍化疗的学术水平。 

小结：VICTOR系列研究提供了许多节拍化疗治疗不同患者的证据，包括ER+患者和TNBC患者。总体结果表明，长春瑞滨联合卡培他滨+/-环磷酰胺是转移性乳腺癌患者的治疗选择且相对低毒，ORR为20%-35%，CBR为45%-70%，尤其是对于既往未接受过治疗的患者。3-4度的不良事件发生率<10%。正在进行的研究，如VICTOR-3、MAVERICK、VICTORIANNE、VENTANA等，将为患者的选择提供更多重要的数据。节拍化疗靶向血管生成还可以抑制肿瘤干细胞和调节免疫，为克服肿瘤耐药和延迟肿瘤进展提供重要治疗策略。 

主持：徐兵河教授

嘉宾：Marina Elena Cazzaniga教授、王杰军教授

徐兵河教授、Marina Elena Cazzaniga教授、王杰军教授

在中外对话环节，专家组就以下两个问题展开讨论和交流。 

A．目前，关于节拍化疗对免疫治疗的影响有很多的研究数据，包括临床前研究和临床研究。VICTOR-5研究是探索口服长春瑞滨节拍化疗联合或不联合卡培他滨用于晚期乳腺癌的研究。对服用长春瑞滨节拍化疗治疗的患者进行连续的外周血细胞检测，结果显示，至用药56天后，患者的Treg细胞数量持续下降，伴随细胞毒性T细胞数目的增多。这一探索性分析显示，口服长春瑞滨节拍化疗可以增强患者的抗肿瘤免疫反应。随着免疫检查点抑制剂的上市，可以探讨联合PD-1/L1单抗。

A．节拍化疗药物剂量的探索进行了很多的研究，节拍化疗的剂量应该个体化，如何选择很好的剂量，需要寻找一些标志物帮助我们确定，如CEPs、血管生成标志物表达和TSP-1等。目前关于长春瑞滨用于中国患者的最佳剂量尚未形成共识，希望在国内进行相关研究，指导个性化的选择中国人群剂量。此外，节拍化疗联合还是单药，机制是不同的，如卡培他滨联合长春瑞滨与长春瑞滨单药的疗效不同。未来，节拍化疗和PD-1/L1单抗的联合也值得探索。

最后，徐兵河教授总结道，节拍化疗是目前国际多个指南推荐的晚期乳腺癌化疗方式，尤其是在维持患者生活质量上，节拍化疗具有明显优势。节拍化疗具有独特的作用机理，如可以抗血管生成、调节免疫等，未来需要进行更多的研究探索。

主持：王树森教授

嘉宾：袁芃教授、张剑教授

病例分享：徐菲教授

王树森教授、袁芃教授、张剑教授

徐菲教授

病史简介：

50岁女性，主诉为“右乳癌术后8年，多发转移4年余”。患者2008年发现右乳内上象限1.5cm结节，未处理；2011年3月右乳结节增大，外院诊断右乳癌；右腋窝小淋巴结，可疑转移，行TEC 3程，疗效平均PR。2011年6月行右乳改良根治术，术后病理为浸润性导管癌II级，ER 60%+，PR-，HER2-，Ki67 1%+，1个淋巴结转移；术后分期 ypT2N1M0，luminal B1。术后继续TEC 3程，未行放疗，后行托瑞米芬治疗。2013年4月发现胸骨旁占位，PET考虑胸骨柄破坏并软组织形成。胸骨病理穿刺考虑癌转移，ER 90%+，PR-，HER2 2+(FISH-)，Ki67 15%。2013年5月行手术切卵巢+来曲唑+唑来膦酸治疗。2015年3月骨痛增加，PET显示骨病灶增多。2015年4月改氟维司群。2015年7月右股骨病理骨折，行局部内固定，病理考虑癌转移，ER 80%+，PR-，HER2 2+(FISH-)。2016年1月CT示SD，但有可疑胸腰椎新病灶，采用氟维司群联合依维莫司治疗。2016年4月PD（下肢骨痛，局部软组织增大），改卡培他滨单药。2017年1月PD，改用紫杉醇单药， 2017年3月PD。2017年4月改长春瑞滨节拍（40mg，qw1,3,5）联合环磷酰胺节拍（50mg，qd）。2017年7月影像学复查疗效PR（缩小）。2018年1月-2月因个人原因自行停用长春瑞滨。2018年3月PD（肝新发转移灶），予VP-16节拍治疗。 2018年6月肝病灶PD，改palbociclib联合依西美坦。目前患者仍在治疗，自2011年初确诊乳腺癌至今，目前患者OS>60个月。

讨论要点：

1. 乳腺癌节拍治疗的适合人群？

病情进展比较缓慢，疾病缓解时间长，合并骨转移，转移负荷较小的患者更适合接受节拍化疗。 

2. 乳腺癌节拍治疗的适合时机？

激素受体阳性患者内分泌治疗仍是首选，但在使用化疗中，应该考虑更早期使用效果更好。 

3. 乳腺癌节拍治疗的适合药物？

口服药物更为方便，如长春瑞滨和卡培他滨等。可以尝试联合治疗，扩大适用范围。 

主持：张力教授

嘉宾：项轶教授、张树才教授、郑燕芳教授

病例分享：吴熙教授

张力教授、项轶教授、张树才教授、郑燕芳教授

吴熙教授

病史简介：

男，49岁，长期大量吸烟史。主诉刺激性干咳1月余。 胸腹部CT（2013年7月17日）发现左肺上叶根部肿物，考虑肺癌可能大，伴远端阻塞性改变；双肺多发转移瘤，双侧斜裂胸膜转移瘤；左侧少量胸腔积液；心包少量积液。完善检查发现脑转移（左侧基底节）。查体：左颈部淋巴结肿大，行左颈部淋巴结穿刺提示腺癌，免疫组化：ALK-NEG(-)，ALK-D5F3(-)。基因检测：未见EGFR、ALK突变。诊断为左肺腺癌IV期(cT4N3M1)伴左颈部淋巴结、双肺、双侧胸膜和脑转移。2013年8月14日-2014年1月13日接受一线吉西他滨+顺铂+恩度*6周期，疗效评价SD。2014年3月17日-2015年3月25日：培美曲塞*14周期。2015年3月25日胸腹部CT：左肺门根部软组织影较前增大，约2.8*1.4cm；双肺多发转移瘤，部分较前增大，大者约1.0cm，疗效评价PD。2015年4月8日-2015年5月21日接受二线紫杉醇脂质体+卡铂*2周期。2015年5月15日胸腹部CT：左肺门根部软组织影较前略增大，约2.9*1.6cm；双肺多发转移瘤，同前大致相仿，大者约1.0cm，疗效评价SD。2015年5月29日-2015年12月4日接受三线奈达铂+替吉奥*6周期，疗效评价SD。2015年12月4日-2017年11月20日替吉奥维持治疗。2017年11月10日胸腹部CT：左肺门根部软组织影较前明显增大，截面约9.0*3.0cm，考虑肿瘤浸润伴阻塞性改变，远端肺组织癌性淋巴管炎，较前明显；双肺多发转移瘤，部分较前增大，部分同前相仿，疗效评价PD 。2017年11月20日-2018年1月5日接受四线阿法替尼治疗。2018年1月2日胸腹部CT：左肺门根部软组织影较前明显增大，截断左肺上叶支气管及其分支，远端肺不张范围增大；双肺多发转移瘤，部分较前增大，大者约1.5*1.2cm，疗效评价PD。2018年1月9日-至今接受五线长春瑞滨胶囊40mg每周一、三、五口服，疗效评价PR。2018年3月27日-2018年5月11日接受胸部放疗。

讨论要点：

长春瑞滨是NSCLC化疗上的经典基石类药物，近年来出现了口服剂型，并探索了长春瑞滨节拍化疗新模式，在晚期NSCLC患者中初显疗效，尤其是在老年肺癌患者中。这类患者可以考虑在更早线尝试长春瑞滨节拍化疗。未来，应该探索节拍化疗联合抗血管生成或免疫治疗。 

张力教授

今天的会议内容非常丰富，两位教授分别介绍了节拍化疗的作用剂量和临床应用经验。节拍化疗采用低于细胞毒剂量、高频率给药的模式，通过多个机制实现抗肿瘤生成。这一模式的副作用低，患者的耐受性好，生活质量高。从乳腺癌和肺癌的病例中可以看到，即使是既往接受过多线治疗的患者，仍能够从节拍化疗中获益，可见节拍化疗具有常规治疗不一样的优势。节拍化疗越早使用，效果越好，患者的生存期也将更长。