邹建军

博士

江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理，首席医学官

从2008年6月抗HER2小分子酪氨酸激酶项目在恒瑞立项至今已经10年，吡咯替尼是恒瑞“十年磨一剑”而成的第4个成功上市的创新药物。过去十多年来，从仿制走向创新的企业愿景引领着恒瑞人在创新药物研发上的埋头深耕，并屡现成效。吡咯替尼的研发历程遵循了新药研发的路径图，经历了早期发现和探索、临床前研究、IND申请和审批、临床研究、NDA申请和审批阶段，一步一步扎实地走到了今天。 

在早期发现和临床前开发阶段，化合物的设计和筛选是个不断探索求真的过程。EGFR/HER2不可逆抑制剂的特点是分子结构中普遍带有一个共轭酰胺的结构，在较低浓度下有效抑制激酶的活性，且作用时间更加持久。恒瑞从这里开始逐步合成和筛选出结构稳定、PK 特性优良、HER2 选择性好、抗肿瘤活性良好的化合物，最后吡咯替尼脱颖而出。完善临床前申报资料的收集后，2011年正式申报IND, 2012年拿到CFDA临床批件，至此开始吡咯替尼的临床开发工作。

在临床试验阶段，2012年9月我们启动了首个吡咯替尼的I期临床试验，至今6年时间内，恒瑞共完成了7项I期临床试验，正在开展2项II期临床试验和3项III期临床试验。以扎实的临床前试验数据和I期临床试验发现为基础，恒瑞确定了吡咯替尼的3大研发方向（HER2阳性乳腺癌、HER2突变的非小细胞肺癌、HER2阳性的胃癌）。目前，在HER2阳性的复发或转移性乳腺癌已根据II期试验的结果获得药监部门的有条件批准上市。恒瑞会继续致力于推进吡咯替尼在晚期、早期乳腺癌、肺癌、胃癌领域的研发，希望在不久的将来和各位分享更多的研究成果。 

吡咯替尼能在II期临床试验启动后短短3年时间就获得药政部门的批准上市，离不开中国药监部门近几年推动医药创新的一系列大举措，比如优先审批制度和有条件NDA申报制度就大大缩短了吡咯替尼的上市时间。相信恒瑞的研发蓝图会继续受益于药监部门大刀阔斧的改革措施。 

吡咯替尼的获批是基于多个临床试验中良好的安全性以及在一项II期临床试验的显著的有效性结果，但是一项试验无法回答吡咯替尼在乳腺癌治疗领域的治疗价值的所有问题，所以恒瑞同时在晚期乳腺癌领域开展了2项 III期临床试验，一方面作为有条件批准的上市后的验证性试验，另一方面是希望回答一些前期未回答的问题，比如有没有更有价值的分子标志物可以预测吡咯替尼的疗效、吡咯替尼在脑转移的乳腺癌患者中的疗效如何、联合治疗以及续贯治疗对Her2阳性乳腺癌的疗效等等。另外在早期乳腺癌领域，恒瑞也有一项III期临床试验正在进行中，探索如何在现有治疗方案基础上进一步提高新辅助治疗的疗效。除了上述正在进行的3项III期临床试验，未来可能还会计划在其他未被满足的领域进行吡咯替尼的探索。

随着更多的靶向HER2的抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联药物的问世，HER2阳性乳腺癌领域正在从预后很差的一类乳腺癌变得越来越可治愈。恒瑞在HER2阳性乳腺癌领域未来会继续有所深耕。除吡咯替尼外，至少有4个药物进入临床试验阶段或即将进入临床试验阶段。这种信心是基于吡咯替尼的良好的安全性和与标准治疗相比显著的有效性，也离不开对恒瑞研发质量体系的不断升级优化。以吡咯替尼为例，在实体瘤领域吡咯替尼是中国首个以II期试验数据获得有条件批准的药物，通过了药监部门严苛的临床核查、生产核查的考验。恒瑞有信心，也相信通过药监部门进一步的改革，以及临床试验质量的不断提高，未来能够研发出更多的创新药物，给中国甚至世界的患者带来更多治疗的选择。