高龄和FLT3-ITD突变常与早期复发和预后不良相关。奎轧替尼（Quizartinib）是一种口服、高效、具有选择性的新一代 FLT3抑制剂。1期临床试验中，奎扎替尼在复发/难治（R/R）AML患者中发挥抗白血病疗效，且患者耐受性好，不良反应可控。本研究为一项开放标签、多中心、单臂、2期临床试验，评估奎轧替尼作为单药在R/R AML中的疗效。

该开放标签、多中心、单臂2期临床试验在美国、欧洲和加拿大共76家医院和癌症中心开展。入组标准为依据骨髓涂片形态学结果诊断为原发性AML或继发于骨髓增生异常综合征（MDS）的继发性AML患者（非AML-M3），ECOG评分0～2分。研究分为2个独立队列：队列1为年龄≥60岁，接受治疗1年内复发或对一线治疗耐药的R/R AML患者（不包括之前接受移植的患者）；队列2为年龄≥18岁（排除年龄＞85岁患者），接受一次挽救性化疗或造血干细胞移植（HSCT）后的R/R AML患者。该研究同时纳入了FLT3-ITD阳性和阴性的患者（FLT3-ITD等位基因频率≥10%定义为FLT3-ITD阳性，其余情况为FLT3-ITD阴性）。

治疗方案：奎尼替尼每日一次，口服，最初17例患者为每天200mg（1期临床试验中的最大耐受剂量），部分患者出现QTCF间期延长超过基线60 ms以上。随后所有患者的剂量调整为男性每天135mg，女性每天90mg。 

主要终点包括混合完全缓解（CR）的患者比例（包括CR+CR伴血小板不完全恢复+CR伴血液学不完全恢复）以及获得CR的患者比例。疗效和安全性分析包括至少接受一次奎他替尼治疗的所有患者；疗效分析纳入治疗后接受骨髓穿刺或活检评估的所有患者，其他患者被认为治疗反应未知。次要终点包括混合CR的缓解持续时间、获得总体反应率的患者比例、无白血病生存率、总生存率、奎扎尼替治疗对桥接HSCT的影响（对桥接HSCT的患者而言）、安全性和耐受性。 

自2009年11月9日至2011年10月31日该研究共纳入333例患者，队列1、2分别为157例和176例。患者入组及用药方案见图1。

图1  患者入组及用药方案

队列1中的112例FLT3 ITD阳性患者中63例（56%）和44例FLT3-ITD阴性患者中16例（36%）获得混合CR，分别有3例（3%）和2例（5%）患者获得CR。队列2中的136例FLT3 ITD阳性患者中, 62例（46%）和40例FLT3-ITD阴性患者中，12例（30%）获得混合CR，分别有5例（4%）和1（3%）例获得CR（见表1）队列1和队列2患者的混合CR持续时间和总生存时间分别见图2和图3。

表1  队列1和队列2患者的疗效

图2：队列1（A）和队列2（B）中，不同FLT3 ITD 突变状态患者的混合CR持续时间的Kaplan-Meier曲线

图3：队列1（A）和队列2（B）中，不同FLT3 ITD突变状态患者的总生存时间的Kaplan-Meier曲线

在2个队列中，超过5%的患者发生的3级及以上治疗相关不良事件（AEs）包括发热性中性粒细胞减少（23%）、贫血23%）、血小板减少（12%）、QT间期延长（10%）、中性粒细胞减少（9%）、白细胞减少（7%）、血小板计数下降（6%）和肺炎例（5%）超过5%患者发生严重的不良事件包括发热性中性粒细胞减少（38%）、AML进展 （22%）、肺炎（12%）、QTcF延长（10%）、脓毒症（8%）8和发热（5%）。不超过5%的患者出现的严重AEs包括尖端扭转性室速（＜1%）和肝功能衰竭 （1%）。在333例患者中，125例（38%）在治疗期及30天的随访期内死亡，其中18例（5%）例被研究者认为与治疗相关AEs相关（队列1有10例[6%]，队列2有8例[5%]）。 

该2期临床研究提示，奎扎替尼单药治疗对R/R AML具有临床疗效，且耐受性良好，尤其是FLT3-ITD突变阳性的患者。应用高效、选择性FLT3抑制剂靶向FLT3-ITD驱动基因突变是一种很有前景的临床策略，可改善患者的预后。